Ma allora il cranberry funziona o no?

Del cranberry, il mirtillo rosso americano che i botanici chiamano Vaccinium macrocarpon e del suo impiego nella prevenzione delle infezioni ricorrenti del tratto urinario (UTI), ho già raccontato. Da qualche settimana però il piccolo mondo dei fabbricanti e dei consumatori di questo prodotto è in fibrillazione: l’aggiornamento della revisione sistematica che lo riguarda, ad opera della Cochrane Collaboration, ha indicato prospettive al ribasso circa la sua efficacia. Per mutuare il mesto linguaggio finanziario recente, i Moody’s di turno hanno tagliato di diversi punti il rating di efficacia del cranberry e si è giunti a suggerire un’enfasi molto minore rispetto a quanto precedentemente annunciato. Addirittura, i relatori hanno affermato che ulteriori studi non sarebbero motivati. Come molte sentenze anche questa viene compresa solo dopo attenta lettura dei contenuti e non solo dei titoli e, come spesso capita, le cose forse più importanti vengono a galla con pazienza.

Pregi e difetti dei sistemi oggettivi. Il Cochrane Database of Systematic Reviews è ritenuto il massimo organismo preposto a valutare l’efficacia di pratiche terapeutiche convenzionali e non, mediante revisioni sistematiche e metanalisi. Questi strumenti rappresentano il miglior strumento a disposizione della medicina basata sull’evidenza per far emergere i dati reali circa l’efficacia di un farmaco o di una molecola ben definita. Il loro impiego minimizza le distorsioni, portando alla ribalta indicazioni sulle quali l’indagine singola è miope, limitando il peso di studi condizionati dall’umano desiderio di ottenere un risultato positivo e, in ultima analisi, fornendo un’interpretazione obiettiva ed analitica della realtà di un trattamento medico e della sua probabilità di dare beneficio. Come ogni strumento, tuttavia, il valore dei dati di partenza è di capitale importanza: si può seguire il progetto architettonico migliore del mondo, ma se i mattoni ed il cemento sono di scarsa qualità la casa fatica a stare in piedi. Inoltre, si tratta di sistemi affidabili a patto che l’oggetto da valutare sia ben definito, ben descritto ed univoco.

Cochrane e cranberry. Mettiamo per un momento da parte architetti e calce e parliamo di numeri. La revisione del 2009 sul cranberry aveva indicato che l’assunzione di succo puro di cranberry per 12 mesi poteva diminuire la frequenza delle UTI del 35%. Ovvero, chi assumeva il succo con costanza si ammalava comunque, ma meno spesso. L’unione delle pratiche di compliance e delle indicazioni sull’assorbimento delle sostanze contenute nel succo ha nel frattempo portato a suggerire almeno 3 assunzioni giornaliere, in quanto l’efficacia dell’assunzione avrebbe un picco dopo 6 ore dal consumo, per calare poi rapidamente. Inoltre, si è verificato che l’aderenza alla cura è migliore per le compresse e più scarsa per il succo: sono più facili da trasportare e rendono meno vincolante l’ostacolo del sapore, acidulo ed astringente, che può essere fastidioso a lungo andare e porta le persone a cessare l’assunzione. Circa la metà dei pazienti reclutati abbandona infatti il tattamento prima della conclusione degli studi, quando viene somministrato loro il succo. L’aggiornamento del 2012 porta a 4000 il numero dei pazienti valutati per un totale di14 studi in più rispetto al precedente, svolti però a partire da diverse tipologie di succo di cranberry e di compresse, il cui interesse di mercato è cresciuto alla luce delle considerazioni di cui sopra. Una volta elaborati assieme a quelli già disponibili, i dati di questi 14 studi  hanno portato a confutare le precedenti ipotesi indicando un beneficio quasi nullo, non tale da suggerire l’uso di V. macrocarpon nella profilassi delle cistiti.

Leggere la sentenza. Questo esito non deve sorprendere, nel senso che è prassi comune in ambito medico veder svanire dati incoraggianti nel momento in cui la popolazione monitorata cresce di numero. I primi studi clinici, quelli fatti sull’uomo, hanno spesso una qualità limitata (costano di meno, è più facile farli, sono più inclini all’ottimismo) mentre quelli successivi (più costosi, ma più affidabili e mirati se ben condotti) tendono sempre a ridimensionare le prime evidenze. L’obiettività ulteriore introdotta dalla natura stessa delle revisioni sistematiche fa il resto e che il cranberry possa non funzionare davvero è quindi lecito e forse anche probabile. Tuttavia, una lettura attenta della revisione 2012 porta a galla alcuni problemi, in realtà estendibili alla valutazione clinica di tutti i fitoterapici/integratori alimentari. Una delle conclusioni della review ad esempio è abbastanza drastica: altri studi non sono necessari, inutile perdere tempo. Eppure poco dopo gli autori forniscono un’indicazione importante e di segno contrario: molti degli studi fatti negli ultimi anni -ovvero quelli inclusi nella nuova revisione- sono stati condotti su prodotti alimentari, in genere succhi, nei quali non era fornita un’indicazione chiara sul grado di diluizione o sul contenuto effettivo di proantocianidine, ovvero i composti ritenuti responsabili dell’azione. Lo stesso vale per le compresse, la cui composizione non era praticamente mai dichiarata. La vera indicazione da segnare con un circoletto rosso della review Cochrane è quindi questa: gli studi fatti negli ultimi anni sono stati fatti male, con rare indicazioni circa il contenuto di principi attivi ed in pratica senza sapere cosa veniva precisamente somministrato ai pazienti. Inoltre, il materiale valutato è quantomai disomogeneo dato che comprende estratti, succhi, compresse dalla composizione non definita tutti  racchiusi sotto l’unica egida diVaccinium macrocarpon. In realtà quindi, proprio alla luce dei limiti evidenziati nei nuovi studi presi in considerazione, un supplemento d’indagine parrebbe doveroso: i succhi e le compresse non hanno funzionato in modo evidente perché erano troppo diluiti, con troppe poche proantocianidine o perché effettivamente meno attivi del previsto? Questa cattiva abitudine è ahinoi inveterata nel settore e quando i medici si dedicano agli studi clinici degli integratori alimentari sembrano affrontare la questione dimenticando che non hanno in mano un principio attivo singolo e ben definito. Tendono invece a trattare i preparati come se fossero farmaci standard, a composizione nota e precisa e perdono di vista il punto cruciale dei dosaggi e delle forme di somministrazione. Questa brutta abitudine era stata evidenziata già nella revisione del 2009 ed è stata oggetto recente di review specifiche, ma evidentemente i suggerimenti forniti faticano e divenire prassi.

La cosa è resa ulteriormente complicata dal fatto che ad essere studiati negli ultimi anni non sono stati estratti preparati in modo controllato in laboratorio, bensì preparati commerciali forniti dalle aziende produttrici ed esiste una mole sempre crescente di indicazioni che puntano verso un’enorme variabilità di questi prodotti, anche per difetti nella manifattura e nella formulazione, che rendono spesso inattendibile il contenuto in principi attivi dichiarati in etichetta. Fare un trial clinico con questi materiali senza andare a vedere con precisione cosa contengono è una perdita di tempo, di soldi ed una fonte certa di confusione a posteriori. Nel nostro caso, in base alle linee guida del ministero della salute francese (l’unico ad aver avvallato claims salutistici su questo ingrediente), dosaggi inferiori ai 36 mg giornalieri sono considati inattivi e dal momento che in molti studi usati nella revisione questa quantificazione non è stata fatta, non c’è modo di sapere se il dosaggio era rispettato.

La deriva della validazione del brand. Questa confusione nell’oggetto da studiare ha, a sua volta, una spiegazione. Nonostante fossero disponibili le indicazioni più ottimistiche già dal 2007, negli ultimi 5 anni l’authority europea sulla sicurezza degli alimenti (EFSA) ha respinto le richieste di alcune aziende che intendevano apporre sui loro prodotti a base di cranberry informazioni pubblicitarie come “aiuta a ridurre il rischio di UTI nelle donne” o “previene la cistite”. Anche questa cosa non deve stupire. Mentre la fonte botanica è sempre la stessa, i prodotti elaborati possono essere molto diversi tra loro per composizione  (ad es., concentrazione, presenza di altri ingredienti attivi) e formulazione (ad es., succhi, sciroppi, compresse, tinture) e pertanto EFSA esige che le aziende dimostrino scientificamente l’efficacia clinica dei loro estratti (spesso ottenuti con sistemi proprietari e brevettati) su campioni di popolazione rappresentativi del genere e dell’età dei beneficiari, ovvero in questo caso donne comuni con pregresso di cistite.

Le aziende richiedenti inizialmente non hanno fornito dati sufficienti, presentando studi effettuati su persone ospedalizzate, cateterizzate, in gravidanza o paraplegiche oppure compiuti impiegando estratti con caratteristiche diverse da quelli presenti nel loro prodotto e le richieste sono state infatti respinte. Il ruolo di EFSA è quello di verificare le asserzioni pubblicitarie dei singoli prodotti, non l’efficacia delle materie prime che li compongono ed ha una posizione estremamente rigida e chiara a riguardo: non si possono fornire ai consumatori mezze verità e chi dichiara l’efficacia dei suoi prodotti lo deve dimostrare numeri alla mano. Una posizione che non piace molto alle industrie agroalimentari ed ai loro responsabili marketing, ma che rappresenta una garanzia per il consumatore. Una volta compresa l’antifona, le aziende si sono messe all’opera per soddisfare le richieste di EFSA ed hanno iniziato a sovvenzionare studi non tanto sul cranberry, ma sui loro specifici prodotti per poterne usare i risultati nei dossier da presentare all’Authority. Spesso, l’operazione è stata svolta enza dichiarare quanti principi attivi erano davvero somministrati. Ora però questa situazione, che pur parte da premesse commerciali e di garanzia del consumatore corrette, porta al pettine un nuovo nodo: revisioni sistematiche come quelle della Cochrane devono imparare a tenere in conto la presenza di nuove variabili, che se non considerate in fase di trial clinico (quantificando con precisione i principi attivi) o di analisi dei dati (evitando di analizzare in blocco i trial come se fossero svolti sulla somministrazione di prodotti omogenei) rischiano di creare confusione.

Questi prodotti, tecnicamente e normativamente regolamentati come alimenti, devono passare un vaglio di tipo medico. MA affinchè questo avvenga in modo corretto occorrono informazioni ulteriori, perché non si tratta di farmaci a dosaggio preciso. Assicurare la loro efficacia è una faccenda complicata.