Quanta melatonina si assume con frutta e verdura?

Fu una vera sorpresa quando nel 1994 si scoprì che un’alga con un nome da lassativo (Gonyaulax) era in grado di produrre melatonina, perché si credeva che la sintesi di questo composto fosse esclusiva dei vertebrati. Negli ultimi venti anni la melatonina è stata poi rivenuta in moltissimi vegetali, incluse molte piante di uso alimentare, e la lista sembra allungarsi continuamente. La stessa molecola è però anche una sostanza importante per il nostro organismo e un integratore alimentare di successo, efficace in alcune precise prescrizioni e queste scoperte hanno suscitato interesse. Ad esempio, ci si chiede se con la dieta è possibile assumere quantità di melatonina sufficienti a garantire un’integrazione alimentare efficace. Purtroppo studiare le piante e i loro effetti è sempre complesso e le quantità presenti, la diversa distribuzione negli organi della pianta, l’assorbimento durante la digestione, la variabilità delle fonti, l’incertezza sui quantitativi effettivamente assunti e non ultima la compessità della macchina umana complicano la risposta.

stockvault-pills-125955Premesse. Per poterci muovere con agio nel discorso, qualche antefatto e qualche dato. All’inizio dello scorso anno (2014) un cambio della normativa italiana ha corretto al ribasso il dosaggio della melatonina negli integratori alimentari di libera vendita, portandola dai 2-5 mg precedentemente usati fino a un massimo ammesso di 1 mg. Alla base di questa modifica vi sono ragioni commerciali-legislative ma anche di opportunità terapeutica: si è visto che riducendo i dosaggi nell’uomo si ottengono più o meno gli stessi effetti. La melatonina in condizioni normali è sintetizzata principalmente (ma non solo) dall’epifisi, una ghiandola posta alla base del cervello dei vertebrati. Svolge diversi compiti fisiologici, ma il principale consiste nella regolazione del ciclo sonno-veglia, in funzione dell’alternanza naturale di giorno e notte. Per fare questo l’epifisi produce la melatonina all’inizio delle ore notturne, fino a raggiungere un picco nel cuore della notte e calandone poi la biosintesi con l’avvicinarsi del mattino. Se i ritmi circadiani sono ben regolati vengono sintetizzati poco più di 250 nanogrammi di melatonina, determinando nel sangue una concentrazione massima di circa 70-80 picogrammi/ml durante le ore di sonno notturno, per poi calare sotto ai 10 picogrammi/ml durante le ore diurne. Sono quantità ridottissime (un picogrammo è un miliardesimo di milligrammo), ma sufficienti allo scopo e fortemente legate all’età: nei giovani la concentrazione massima può arrivare a superare abbondantemente i 100 pg/ml mentre nelle persone anziane la sintesi cala progressivamente. I nonni che lamentano le belle dormite di gioventù rientrano esattamente in questo quadro. Nelle persone con ritmi circadiani sregolati, in particolare per eccesso di esposizione alla luce o per cambio di fuso orario, la biosintesi di melatonina va in tilt e da diversi decenni questa molecola viene somministrata in compresse per mitigare gli effetti del jet-lag o per favorire il sonno in soggetti con ritmi alterati da cause lavorative o fisiologiche. Il suo uso è perfettamente definito dal concetto di “integrazione alimentare”: non si aggiunge niente di nuovo all’organismo, ma si integra qualcosa che non viene prodotto a sufficienza. In altre parole, assumendo regolarmente per via orale 1 mg di melatonina prima del sonno si punta a ripristinare nel sangue quel picco di concentrazione notturna di 50-70 picogrammi/ml che si produce in condizioni di equilibrio fisiologico.

Quanta melatonina contengono le piante? La scoperta della presenza di melatonina nelle piante e la recente la riduzione dei dosaggi degli integratori ha portato a una domanda più che lecita: sarebbe possibile sostituire le compresse di melatonina purificata con frutta e verdura “ricche” nella stessa sostanza prima di coricarsi, per riequilibrare il ritmo sonno/veglia? Per capire se questa ipotesi è sensata un primo punto di partenza imprescindibile è dato dai numeri e dalla loro lettura, ovvero dal significato del termine “ricca”. Ho quindi recuperato dalla bibliografia disponibile le concentrazioni di melatonina presenti nei vegetali più comuni, suddividendoli per categorie: frutta, verdura, semi e frutta secca, bevande, piante medicinali, alimenti di altre origine. Partendo dal peso secco per erbe, spezie e semi e dal peso fresco per frutta e verdura, ho convertito le concentrazioni nei kg che dovremmo ingerire per assumere il fatidico dosaggio di 1 mg. E’ un’operazione brutale, che non considera alcune variabili in gioco e su cui tornerò in seguito, ma rende l’idea degli ordini di grandezza.

Melatonina

La prima evidenza è che nei vegetali c’è pochissima melatonina, nell’ordine dei nanogrammi o dei picogrammi, ovvero rispettivamente un milionesimo e un miliardesimo di grammo e non possiamo dire che frutta e verdura sono “ricche” in melatonina. Questo è ancora più evidente se si osservano le quantità necessarie a introdurre il famigerato milligrammo, quasi sempre improponibili: l’opzione più praticabile prevederebbe di mangiare di 8 kg di ciliegie o 12 di lupini, oppure di bere 45 litri di un succo leggermente fermentato di arancia e in molti casi servirebbero quantità di gran lunga superiori. Esistono alcune piante medicinali che presentano concentrazioni maggiori di melatonina: la quantità da assumere per alcune varietà di iperico (Hypericum perforatum) o per una liquirizia cinese (Glycyrrhiza uralensis) sarebbe rispettivamente di “soli” 40 e 30 g. Poco proponibile, per effetti collaterali più che comprensibili, l’ingestione di 100g di caffè macinato o di 900g di pepe nero, che pur sono tra le piante più “ricche” in melatonina. In termini di quantità presenti la risposta alla domanda di partenza è “no”.

Che studiare le piante e i loro effetti sull’uomo sia complicato lo spiegano ulteriormente alcune osservazioni sulla variabilità dei dati. Per ogni frutto, seme o verdura, i valori con cui ho costruito i grafici sono quelli puntuali relativi alla raccolta in un certo momento dell’anno, in un dato luogo e conseguenza di un particolare clima. Come per tutti i principi attivi vegetali anche per la melatonina questo causa grandi fluttuazioni, a cui si aggiungono quelle legate alla parte di pianta effettivamente usata, alle trasformazioni alimentari e al modo con cui il nostro organismo la digerisce. Alcuni di questi fattori rappresentano una leva vantaggiosa quando vogliamo presentare la diversità dei prodotti della terra come un pregio (vedi alla voce “annate vinicole” o “unicità del territorio”) ma diventano un limite quando ci interessano aspetti legati alla salute e alla replicabilità delle esperienze.

Dalla pianta al piatto, cosa cambia. In molte piante le funzioni della melatonina includono la promozione della crescita radicale, la germinazione, la resistenza a stress (termici, idrici, esposizione a raggi UV). Ma soprattutto, con una originale sintonia evolutiva con i vertebrati, la melatonina nelle piante sembra regolare i ritmi circadiani, quantomeno nelle specie che presentano un fotoperiodo marcato. Difatti, anche nei vegetali si ha spesso un accumulo notturno, con un picco dopo 6 ore di buio e un calo netto durante l’esposizione alla luce diurna. In molti casi durante le fasi luminose essa scompare dalle parti verdi ed è invece più abbondante nelle parti destinate alla vita sotterranea o nel buio, come semi e radici. Anche la qualità della luce influisce sulla presenza di melatonina: la quantità prodotta è tra le tre e le venti volte inferiore in piante cresciute con illuminazione artificiale rispetto a quelle coltivate in pieno sole. Ancora, durante le fasi di germinazione dei semi e di maturazione dei frutti il contenuto può crescere tra le 3 e le 10 volte e si sono osservate forti variazioni nel contenuto di melatonina in funzione dell’annata di coltivazione. Ad esempio, una stessa varietà di fragola coltivata nel medesimo campo ha prodotto in un’annata 12 ng/g e nella successiva 3 ng/g di melatonina. Per contro varietà diverse di una stessa specie, coltivate alle medesime condizioni, hanno dato risposte altrettanto mutevoli: tra i pomodori, al variare della cultivar si passa da 4 a 114 ng/g. Un ulteriore limite è dato alla localizzazione differenziata della melatonina nei tessuti vegetali. Ad esempio, un pomodoro maturo può contenere mediamente circa 10 ng/g melatonina, ma questa è distribuita in maniera non uniforme all’interno del frutto: circa 70 ng/g nei semi, circa 4 ng/g nella parte carnosa (il mesocarpo) e circa 3 ng/g nella buccia (l’epicarpo). Se non sono masticati, i semi però non vengono digeriti dall’organismo umano e sono eliminati integri con le feci: la melatonina che contengono non è dunque assimilata durante la digestione. In altre parole, il dato grezzo sui pomodori è fuorviante: anche mangiando (in via del tutto ipotetica!) 100 kg di pomodori maturi il milligrammo teorico di melatonina che essi contengono non sarà mai assimilato dal nostro organismo, dato che la maggior parte è contenuta nei semi, non digeriti. Lo stesso vale per molti altri frutti ed è il motivo per cui gli studi più avanzati condotti sull’uomo, citati di seguito, impiegano solo spremute e succhi a base di frutta. Queste informazioni sono schematizzate in una seconda infografica che sintetizza le conseguenze del passaggio da “pomodoro” come categoria semplificata dello spirito a Lycopersicon esculentum (che sarebbe sempre il pomodoro) come specie vegetale reale.

Pomodoro

Uve e vini contengono anch’essi melatonina e sono parimenti emblematici della variabilità nel prodotto consumato, per cui li ho schematizzati in una terza infografica. La melatonina è instabile alla luce e il suo contenuto cala drasticamente sia durante la maturazione dei frutti che durante la conservazione degli alimenti. Inoltre, la produzione varia in modo consistente a seconda dell’orario di raccolta dei frutti e addirittura della posizione dei grappoli: nel caso del cv Malbec la melatonina è prossima a zero negli acini raccolti di giorno ed esposti al sole, ma pari a circa 15 ng/g negli acini raccolti in orari diurni da grappoli ombreggiati e pari a 175 ng/g negli acini colti alla fine delle ore notturne. Come nel caso del pomodoro, la sua distribuzione è diversificata in funzione dei tessuti con conseguenze sia nell’assimilazione quando si consumano i frutti, sia nella presenza nel vino al variare della tecnica di vinificazione. Le bevande alcoliche (vino, succhi leggermente fermentati di arancia e melograno) presentano poi un’ulteriore variabile in gioco dovuta al contributo soprattutto dei lieviti usati nella fermentazione e discreti produttori di melatonina. Questo spiega anche l’ampia diversità di contenuti osservabili in diversi vini, figlia non solo degli uvaggi di partenza ma anche dei ceppi di lievito utilizzati, che possono contribuire diversamente al tenore di melatonina finale. Il risultato complessivo è che il contenuto di melatonina fluttua in maniera elevatissima e non è possibile stimare a priori, in modo anche approssimativo, quanta ne viene assunta realmente con la dieta.

Vino

Puro e nell’alimento, cosa cambia? Un’altra domanda lecita è la seguente: ma se l’epifisi produce melatonina per circa 250 nanogrammi, perché assumere una compressa da 1 mg (ovvero 1 milione di nanogrammi) per ottenere lo stesso effetto? A contare veramente non è tanto la quantità ingerita bensì quella effettivamente assorbita e circolante nell’organismo. Non tutta la melatonina ingerita viene infatti assorbita dall’intestino o dalle mucose della bocca, buona parte viene eliminata: si stima che, assumendo la sostanza pura e non all’interno di un cibo, mediamente solo il 15% venga effettivamente mandato in circolo. In più, l’assunzione di una compressa provoca l’assorbimento immediato e simultaneo di un grande quantitativo di melatonina e non un suo rilascio progressivo come avviene per quella prodotta dall’epifisi, per cui il dosaggio deve essere sempre sovradimensionato se vogliamo replicare l’aumento di melatonina circolante del picco fisiologico. Al contrario, i tempi di assorbimento della melatonina da una matrice alimentare potrebbero essere più lunghi e, sebbene nessuno lo abbia monitorato con precisione, il rilascio rallentato potrebbe aumentare la finestra di disponibilità. Questo fatto, forse intuitivo, viene spesso tralasciato dagli stessi ricercatori. Nei lavori che ho consultato non mancano infatti frasi fuorvianti come “la quantità di melatonina circolante nel sangue umano nelle ore diurne equivale al contenuto di una ciliegia” o “in alcuni semi la concentrazione di melatonina è di gran lunga superiore a quella circolante nel plasma umano”, perché non tengono conto dell’effettivo assorbimento. Soprattutto, riferendosi solo alla concentrazione lasciano intuire che bastino una ciliegia o qualche seme per essere a posto, mentre per raggiungere la stessa quantità nel corpo umano dovremmo mangiare una quantità di ciliegie molto superiore al nostro peso corporeo! Tuttavia, nonostante le quantità ingerite siano di gran lunga inferiori, anche mangiare frutta e verdura permette di ottenere risultati sensibili sulla melatonina effettivamente circolante nell’organismo umano. Ad esempio, nelle pur poche prove fatte sull’uomo, 100 ml di vino, 330 ml di birra o 30 ml di un succo concentrato (e brevettato) di ciliegia aumentano rispettivamente del 20%, 30% e 35% la concentrazione plasmatica di melatonina dopo un’ora dal loro consumo. L’aumento richiesto per raggiungere il picco fisiologico notturno in persone sane sarebbe però del 600-700%, per cui le quantità -ragionando un po’ a spanne- andrebbero comunque moltiplicate almeno per 20, diventando quindi dell’ordine dei litri. Queste valutazioni sono inoltre ancora lontane dall’essere affidabili e traducibili in una prassi nutrizionale consigliabile, come testimoniato dalla grande variabilità delle risposte. Ad esempio, in altri studi con 330 ml di un succo di arancia fermentato si sarebbe ottenuto un incremento del 375% e la somministrazione di spremuta di arancia (da 1 kg di frutti), frullato di ananas (1kg) e 400g di banane avrebbe indotto un aumento della melatonina rispettivamente del 50%, 180% e del 266%. Curiosamente, la banana ha prodotto un effetto molto più marcato degli altri frutti nonostante fosse quello consumato in minor quantità e di gran lunga il più povero di melatonina (solo 9 pg/g contro i 300 dell’ananas). In alcuni di questi studi l’assunzione dei succhi o degli sciroppi è stata effettivamente collegata ad un miglioramento della qualità del sonno rispetto ad un placebo ma purtroppo nessuno ha previsto un controllo con un integratore a base di melatonina, rendendo difficile il confronto. Anche in conseguenza del comportamento della banana, tuttavia, quello che non è chiaro è se gli effetti riscontrati sono dovuti all’aumento diretto di melatonina o a possibili effetti ignoti sulla biosintesi fisiologica di melatonina. Ovvero, non è detto che questi frutti portino con se la melatonina (sulla carta non ne contengono a sufficienza), ma potrebbero incrementare la produzione da parte dell’organismo in qualche modo non precisato.

Cosa portare a casa. In sintesi, la melatonina è effettivamente presente in molte piante alimentari, ma in quantitativi molto bassi e non tali da permettere l’assunzione di 1 mg, quantitativo attualmente consigliato negli integratori alimentari. Sappiamo che  assumendo frutta e verdura la quantità di melatonina circolante effettivamente aumenta (si è osservato che i vegetariani possono vantare livelli superiori del 20% rispetto al resto della popolazione), senza mai raggiungere le concentrazioni tipiche delle persone sane con un ritmo circadiano equilibrato e non è ancora provato che gli effetti siano comparabili a quelli conseguibili con 1 mg di melatonina pura. Esiste qualche evidenza preliminare secondo la quale assumere alcuni succhi di frutta prima di dormire, pur con bassissimi livelli di melatonina assunti, potrebbe migliorare leggermente la qualità del sonno. Infine, come per ogni principio attivo vegetale, a causa nella variabilità delle fonti e degli effetti della lavorazione, non possiamo sapere a priori quanta melatonina è effettivamente contenuta nei cibi che mangiamo e quindi la possibilità di replicare a casa gli esiti di questi studi è particolarmente aleatoria. Se l’obiettivo è il ripristino dei ritmi circadiani, l’assunzione di melatonina pura rappresenta per ora la scelta con più garanzie in termini di efficacia. Ed è sempre bene ricordare che studiare le piante e i loro effetti è una cosa complicata.

Per chi volesse, qui la bibliografia. Le immagini delle infografiche vengono da Freepik.

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Ma allora il cranberry funziona o no?

Del cranberry, il mirtillo rosso americano che i botanici chiamano Vaccinium macrocarpon e del suo impiego nella prevenzione delle infezioni ricorrenti del tratto urinario (UTI), ho già raccontato. Da qualche settimana però il piccolo mondo dei fabbricanti e dei consumatori di questo prodotto è in fibrillazione: l’aggiornamento della revisione sistematica che lo riguarda, ad opera della Cochrane Collaboration, ha indicato prospettive al ribasso circa la sua efficacia. Per mutuare il mesto linguaggio finanziario recente, i Moody’s di turno hanno tagliato di diversi punti il rating di efficacia del cranberry e si è giunti a suggerire un’enfasi molto minore rispetto a quanto precedentemente annunciato. Addirittura, i relatori hanno affermato che ulteriori studi non sarebbero motivati. Come molte sentenze anche questa viene compresa solo dopo attenta lettura dei contenuti e non solo dei titoli e, come spesso capita, le cose forse più importanti vengono a galla con pazienza.

Pregi e difetti dei sistemi oggettivi. Il Cochrane Database of Systematic Reviews è ritenuto il massimo organismo preposto a valutare l’efficacia di pratiche terapeutiche convenzionali e non, mediante revisioni sistematiche e metanalisi. Questi strumenti rappresentano il miglior strumento a disposizione della medicina basata sull’evidenza per far emergere i dati reali circa l’efficacia di un farmaco o di una molecola ben definita. Il loro impiego minimizza le distorsioni, portando alla ribalta indicazioni sulle quali l’indagine singola è miope, limitando il peso di studi condizionati dall’umano desiderio di ottenere un risultato positivo e, in ultima analisi, fornendo un’interpretazione obiettiva ed analitica della realtà di un trattamento medico e della sua probabilità di dare beneficio. Come ogni strumento, tuttavia, il valore dei dati di partenza è di capitale importanza: si può seguire il progetto architettonico migliore del mondo, ma se i mattoni ed il cemento sono di scarsa qualità la casa fatica a stare in piedi. Inoltre, si tratta di sistemi affidabili a patto che l’oggetto da valutare sia ben definito, ben descritto ed univoco.

Cochrane e cranberry. Mettiamo per un momento da parte architetti e calce e parliamo di numeri. La revisione del 2009 sul cranberry aveva indicato che l’assunzione di succo puro di cranberry per 12 mesi poteva diminuire la frequenza delle UTI del 35%. Ovvero, chi assumeva il succo con costanza si ammalava comunque, ma meno spesso. L’unione delle pratiche di compliance e delle indicazioni sull’assorbimento delle sostanze contenute nel succo ha nel frattempo portato a suggerire almeno 3 assunzioni giornaliere, in quanto l’efficacia dell’assunzione avrebbe un picco dopo 6 ore dal consumo, per calare poi rapidamente. Inoltre, si è verificato che l’aderenza alla cura è migliore per le compresse e più scarsa per il succo: sono più facili da trasportare e rendono meno vincolante l’ostacolo del sapore, acidulo ed astringente, che può essere fastidioso a lungo andare e porta le persone a cessare l’assunzione. Circa la metà dei pazienti reclutati abbandona infatti il tattamento prima della conclusione degli studi, quando viene somministrato loro il succo. L’aggiornamento del 2012 porta a 4000 il numero dei pazienti valutati per un totale di14 studi in più rispetto al precedente, svolti però a partire da diverse tipologie di succo di cranberry e di compresse, il cui interesse di mercato è cresciuto alla luce delle considerazioni di cui sopra. Una volta elaborati assieme a quelli già disponibili, i dati di questi 14 studi  hanno portato a confutare le precedenti ipotesi indicando un beneficio quasi nullo, non tale da suggerire l’uso di V. macrocarpon nella profilassi delle cistiti.

Leggere la sentenza. Questo esito non deve sorprendere, nel senso che è prassi comune in ambito medico veder svanire dati incoraggianti nel momento in cui la popolazione monitorata cresce di numero. I primi studi clinici, quelli fatti sull’uomo, hanno spesso una qualità limitata (costano di meno, è più facile farli, sono più inclini all’ottimismo) mentre quelli successivi (più costosi, ma più affidabili e mirati se ben condotti) tendono sempre a ridimensionare le prime evidenze. L’obiettività ulteriore introdotta dalla natura stessa delle revisioni sistematiche fa il resto e che il cranberry possa non funzionare davvero è quindi lecito e forse anche probabile. Tuttavia, una lettura attenta della revisione 2012 porta a galla alcuni problemi, in realtà estendibili alla valutazione clinica di tutti i fitoterapici/integratori alimentari. Una delle conclusioni della review ad esempio è abbastanza drastica: altri studi non sono necessari, inutile perdere tempo. Eppure poco dopo gli autori forniscono un’indicazione importante e di segno contrario: molti degli studi fatti negli ultimi anni -ovvero quelli inclusi nella nuova revisione- sono stati condotti su prodotti alimentari, in genere succhi, nei quali non era fornita un’indicazione chiara sul grado di diluizione o sul contenuto effettivo di proantocianidine, ovvero i composti ritenuti responsabili dell’azione. Lo stesso vale per le compresse, la cui composizione non era praticamente mai dichiarata. La vera indicazione da segnare con un circoletto rosso della review Cochrane è quindi questa: gli studi fatti negli ultimi anni sono stati fatti male, con rare indicazioni circa il contenuto di principi attivi ed in pratica senza sapere cosa veniva precisamente somministrato ai pazienti. Inoltre, il materiale valutato è quantomai disomogeneo dato che comprende estratti, succhi, compresse dalla composizione non definita tutti  racchiusi sotto l’unica egida diVaccinium macrocarpon. In realtà quindi, proprio alla luce dei limiti evidenziati nei nuovi studi presi in considerazione, un supplemento d’indagine parrebbe doveroso: i succhi e le compresse non hanno funzionato in modo evidente perché erano troppo diluiti, con troppe poche proantocianidine o perché effettivamente meno attivi del previsto? Questa cattiva abitudine è ahinoi inveterata nel settore e quando i medici si dedicano agli studi clinici degli integratori alimentari sembrano affrontare la questione dimenticando che non hanno in mano un principio attivo singolo e ben definito. Tendono invece a trattare i preparati come se fossero farmaci standard, a composizione nota e precisa e perdono di vista il punto cruciale dei dosaggi e delle forme di somministrazione. Questa brutta abitudine era stata evidenziata già nella revisione del 2009 ed è stata oggetto recente di review specifiche, ma evidentemente i suggerimenti forniti faticano e divenire prassi.

La cosa è resa ulteriormente complicata dal fatto che ad essere studiati negli ultimi anni non sono stati estratti preparati in modo controllato in laboratorio, bensì preparati commerciali forniti dalle aziende produttrici ed esiste una mole sempre crescente di indicazioni che puntano verso un’enorme variabilità di questi prodotti, anche per difetti nella manifattura e nella formulazione, che rendono spesso inattendibile il contenuto in principi attivi dichiarati in etichetta. Fare un trial clinico con questi materiali senza andare a vedere con precisione cosa contengono è una perdita di tempo, di soldi ed una fonte certa di confusione a posteriori. Nel nostro caso, in base alle linee guida del ministero della salute francese (l’unico ad aver avvallato claims salutistici su questo ingrediente), dosaggi inferiori ai 36 mg giornalieri sono considati inattivi e dal momento che in molti studi usati nella revisione questa quantificazione non è stata fatta, non c’è modo di sapere se il dosaggio era rispettato.

La deriva della validazione del brand. Questa confusione nell’oggetto da studiare ha, a sua volta, una spiegazione. Nonostante fossero disponibili le indicazioni più ottimistiche già dal 2007, negli ultimi 5 anni l’authority europea sulla sicurezza degli alimenti (EFSA) ha respinto le richieste di alcune aziende che intendevano apporre sui loro prodotti a base di cranberry informazioni pubblicitarie come “aiuta a ridurre il rischio di UTI nelle donne” o “previene la cistite”. Anche questa cosa non deve stupire. Mentre la fonte botanica è sempre la stessa, i prodotti elaborati possono essere molto diversi tra loro per composizione  (ad es., concentrazione, presenza di altri ingredienti attivi) e formulazione (ad es., succhi, sciroppi, compresse, tinture) e pertanto EFSA esige che le aziende dimostrino scientificamente l’efficacia clinica dei loro estratti (spesso ottenuti con sistemi proprietari e brevettati) su campioni di popolazione rappresentativi del genere e dell’età dei beneficiari, ovvero in questo caso donne comuni con pregresso di cistite.

Le aziende richiedenti inizialmente non hanno fornito dati sufficienti, presentando studi effettuati su persone ospedalizzate, cateterizzate, in gravidanza o paraplegiche oppure compiuti impiegando estratti con caratteristiche diverse da quelli presenti nel loro prodotto e le richieste sono state infatti respinte. Il ruolo di EFSA è quello di verificare le asserzioni pubblicitarie dei singoli prodotti, non l’efficacia delle materie prime che li compongono ed ha una posizione estremamente rigida e chiara a riguardo: non si possono fornire ai consumatori mezze verità e chi dichiara l’efficacia dei suoi prodotti lo deve dimostrare numeri alla mano. Una posizione che non piace molto alle industrie agroalimentari ed ai loro responsabili marketing, ma che rappresenta una garanzia per il consumatore. Una volta compresa l’antifona, le aziende si sono messe all’opera per soddisfare le richieste di EFSA ed hanno iniziato a sovvenzionare studi non tanto sul cranberry, ma sui loro specifici prodotti per poterne usare i risultati nei dossier da presentare all’Authority. Spesso, l’operazione è stata svolta enza dichiarare quanti principi attivi erano davvero somministrati. Ora però questa situazione, che pur parte da premesse commerciali e di garanzia del consumatore corrette, porta al pettine un nuovo nodo: revisioni sistematiche come quelle della Cochrane devono imparare a tenere in conto la presenza di nuove variabili, che se non considerate in fase di trial clinico (quantificando con precisione i principi attivi) o di analisi dei dati (evitando di analizzare in blocco i trial come se fossero svolti sulla somministrazione di prodotti omogenei) rischiano di creare confusione.

Questi prodotti, tecnicamente e normativamente regolamentati come alimenti, devono passare un vaglio di tipo medico. MA affinchè questo avvenga in modo corretto occorrono informazioni ulteriori, perché non si tratta di farmaci a dosaggio preciso. Assicurare la loro efficacia è una faccenda complicata.

Ma dove sei finito?

Come mai tutto questo silenzio? La risposta è qui. In autunno con colleghi di altre università ho ottenuto un finanziamento ministeriale per lo studio di cinque droghe vegetali usate nella medicina ayurvedica (Hemidesmus indicus R.Br. (Ranunculaceae; radici), Azadirachta indica A. (Meliaceae; foglie), Boerhavia diffusa L. (Nictaginaceae; radici),  Convolvulus  pluricaulis  Choisy  (Convolvulaceae;  pianta intera), Curculigo orchioides Gaertn. (Amarillidaceae/Hypoxydaceae; radici tuberizzate) e l’inizio delle attività ha causato un aumento frenetico degli impegni e delle cose da seguire. Una è stata la realizzazione del sito di cui sopra, che oltre a fungere da copertina per il progetto avrà il compito di raccontare in corso d’opera le attività di laboratorio, spiegando i diversi passaggi, i metodi scelti e fornendo piccoli approfondimenti sugli argomenti che orbitano attorno ad un progetto di ricerca su piante d’uso etnomedico. Le pagine sono ancora imbastite, sicuramente piene di refusi e di limatura di ferro ma col tempo si lisceranno le sbavature, si completeranno le informazioni descrittive e cresceranno i post da “ricerca in diretta”. Intanto però si parte.

Nell’oscurità della pancia accadono cose meravigliose

Ricordo ancora l’accesa discussione che si scatenò durante la ricreazione in uno dei primi anni delle elementari, appena terminato il pranzo nel refettorio scolastico. Qualche medico in erba si chiese con candore cosa potesse mai capitare al cibo appena mangiato: voleva sapere che fine faceva, come si comportava dentro ai nostri corpi impossibili da aprire e neppure ispezionabili come l’allegro chirurgo del fratello maggiore. Noi mettiamo in bocca la pasta scotta delle suore e poi? Che succede? Si aprì un contenzioso tra più partiti, ognuno armato di un’inoppungabile e definitiva verità in tasca, costruita sovrapponendo vari livelli di realtà e di fantasia, di sentito dire parentali e visioni dedotte da qualche libro illustrato e chissà, magari assorbito da cugini precocemente iniziati alla visione di Viaggio allucinante. Il tutto con abbondante guarnitura di leggende metropolitane sul fato degli alimenti. Un primo partito, debole e poco convinto, sosteneva che le patate fritte della mensa giravano intere in tubi posti sotto alla pelle. Un secondo partito propugnava pervicacemente che l’idea del primo partito era bislacca, perchè le patatine bisognava masticarle ed il budino, per giunta, si scioglieva nella saliva. Pensare ad oggetti interi era inaudito e la verità rivelata era un’altra -che diamine!- a girare nei tubi era cibo ridotto ad una poltiglia liquida ed i tubi erano in profondità, perchè “quella volta che mi sono tagliato la mano non è uscita pasta masticata“. Poi c’era la terza fazione, senza dubbio più evoluta ed interessante, secondo cui le viscere del nostro corpo erano popolate da un nutrito esercito di piccoli gnomi organizzati in squadroni specializzati nel tritare, impastare, trasportare e trasformare il cibo in qualcos’altro secondo un processo che avendo acquisito abbastanza vocabolario sarebbe stato definito come alchemico. Tra le azioni svolte dalle allegre brigate gnomiche, oltre a muovere i muscoli, ad impartire gli ordini ed a soffiare aria, c’era anche quella di selezionare cosa tenere e cosa buttare via (“non fate mica la cacca solo quando mangiate cioccolata“, avrà probabilmente sostenuto il capo della mozione in risposta ai detrattori). A tutt’oggi, resto convinto che l’alfiere primo di questa terza fazione avesse un legame di parentela con qualcuno coinvolto nella realizzazione di Siamo fatti così.

Da bambino -e credo di non essere l’unico- ero convinto che quel che mangiavo (frutta, bistecche, verdura) circolasse più o meno tale e quale dentro di me. Nel sangue giravano bocconi di carne e maccheroni, patate fritte e fragole. Era lapalissiano, neanche discuterne. Poi quel giorno una piccola riflessione davanti all’ennesima sbucciatura ha suggerito che la mia interpretazione faceva acqua. Niente fette di mela. Niente popcorn. Anche se era dura da ammettere a causa della rinomata indigeribilità della consapevolezza, doveva succedere qualcosa di oscuro, affascinante e magico dentro la pancia. Quello che vale in grande per i cibi, ho poi scoperto diversi anni dopo quell’epifania, si applica anche nel piccolo micromondo delle molecole che li compongono. Prendiamo ad esempio il tè verde. Uno si aspetterebbe di sorseggiare la sua bella tazza fumante, di far arrivare nell’intestino polifenoli e catechine assieme a tutto il resto, di assorbirle e di andare a trovare quelle stesse catechine nel suo sangue, dopo qualche ora. E invece non è sempre e solo così e lo stesso vale per le mele, per il vino, per il cacao, per tutte le piante medicinali ed alimentari che assumiamo con la dieta o per integrare l’alimentazione ed i cui polifenoli vengono aperti, smontati, rimontati ed assorbiti in forme completamente diverse da quelle che abbiamo bevuto e masticato. Nell’oscurità della pancia accadono cose meravigliose, di cui la ricerca sta raccontando gli esiti solo da pochi anni, che influenzano l’effettto fisiologico e preventivo di molti -se non tutti- i polifenoli della dieta ed hanno conseguenze inattese non solo sulla nostra salute ma anche sulla lettura dei dati degli studi clinici che cercano di validare l’azione delle piante medicinali, sul modo con cui dovremmo studiare queste cose in futuro e non ultimo, sull’efficacia dei prodotti commerciali che le contengono. Nelle prossime settimane mi occuperò di questo argomento con una serie di post dedicati alla trasformazione post-ingestione dei metaboliti secondari vegetali (altrimenti noti come “principi attivi”) ed alle conseguenze del lavoro degli squadroni di piccoli gnomi -a-hem! – della flora batterica intestinale.

Farmaci a mandorla

Poco prima di partire alla volta delle ospitali terre del Senegambia, ho fornito a Sylvie Coyaud un parere sullo stato attuale della ricerca etnofarmacologica in Cina. In particolare servivano informazioni utili a motivare il ricco sbarco di aziende farmaceutiche in suolo cinese, finalizzato allo studio delle piante della complicata farmacopea di quel paese. La fusione tra medicina tradizionale cinese e chimica combinatoriale sembra difatti essere una frontiera su cui aziende occidentali e governo cinese investono di comune accordo, per spostare il baricentro dei nuovi farmaci verso oriente.

Ne è venuto fuori un articolo apparso ora su Ventiquattro, il magazine mensile de Il Sole 24 Ore in edicola in questi giorni, in cui si toccano i temi della drug discovery a partire da dati etnomedici, dei problemi connessi alla qualità delle droghe vegetali per aziende e consumatori, della validazione della medicina tradizionale cinese e della sua redditività in termini terapeutici ed economici. Tutte cose che si ritrovano sparse in forma più dettagliata su questo blog, ma che saltate sulla padella di un bravo cuoco prendono tutt’altra efficienza comunicativa. Anche vedere questi temi su quel mezzo di comunicazione non dispiace affatto. Al veicolo cartaceo manca però la possibilità di approfondire direttamente le citazioni ed i rimandi (purtroppo l’articolo non è presente nella versione online della rivista), esigenza per la quale è possibile ovviare qui, seppure parzialmente. Il numero speciale della rivista Planta Medica dedicato alla Medicina Tradizionale Cinese ad esempio è questo mentre qui è disponibile l’indice del suo omologo presso Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening. Sfortunatamente entrambi sono dietro paywall.

Vino, piante, dieta, recettori e diabete

E’ apparso recentemente, su una prestigiosa rivista online di enologia (Wine Spectator), un articolo potenzialmente ambiguo circa la relazione tra vino rosso ed il rosiglitazone, uno dei farmaci di riferimento per il trattamento orale del diabete mellito di tipo 2. Questo almeno fino allo scorso settembre, quando le specialità farmaceutiche che contengono questo principio attivo sono state ritirate in Europa ed in Italia per un insufficiente rapporto rischio/beneficio. La notizia lanciata da Wine Spectator, nata da un lavoro scientifico pubblicato su Food and Function, è stata poi ripresa da altre parti anche in Italia con maggiore puntualità, ma comunque necessita di qualche precisazione per definire quali siano le aspettative lecite. Di primo acchito il messaggio passato nella vulgata offerta dalla rivista enologica era stato il seguente: “un bicchiere di vino rosso contiene una quantità di rosiglitazione superiore al dosaggio terapeutico consigliato“, poi corretto in un secondo tempo con un meno errato ma altrettanto enfatico ed ambiguo “la somministrazione di vino rosso potrebbe offrire un’alternativa agli attuali trattamenti farmacologici“. Le cose non stanno esattamente così ed il rosiglitazione resta una molecola completamente di sintesi mai rinvenuta tra i metaboliti secondari del regno vegetale o animale, nonostante la rinomata fantasia biosintetica di questi ultimi. Tuttavia, se inserite in un contesto più ampio, queste indicazioni possono sommarsi ad altre recenti e relative a vari alimenti vegetali, permettendo di formulare alcune ipotesi interessanti circa il diabete di tipo 2 e la sua prevenzione.
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I recettori PPAR-gamma e gli ipoglicemizzanti orali. Prima di tutto, una premessa. Il diabete mellito di tipo 2 è una patologia nella quale l’organismo manifesta resistenza all’insulina: questa viene effettivamente prodotta dal pancreas ma non è riconosciuta là dove dovrebbe, non potendo così svolgere la propria azione regolatoria. L’insulina c’è, ma non riesce a funzionare perchè le cellule dei tessuti periferici “non la vedono” e la glicemia va in tilt, in poche e semplicistiche parole. Uno dei sistemi in grado di ovviare a questo problema ha un nome ed un funzionamento complicato, oltre che una certa suscettibilità difficile da sintonizzare. Sotto l’acronimo PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptors) è racchiusa un’ampia famiglia di recettori nucleari deputati a regolare attaverso la trascrizione genica diverse funzioni interessanti per la salute ed un loro cattivo funzionamento è alla base del fenomeno descritto come sindrome metabolica. Il loro compito è quello di ordinare la traduzione delle informazioni contenute nel DNA delle cellule in azioni operative, passando dal testo all’azione pratica. La sottofamiglia alfa, ad esempio, aumenta la produzione di sistemi di detossificazione dell’organismo quando questo è esposto a sostanze nocive. La sottofamiglia gamma invece regola a livello periferico la formazione delle cellule adipose, la produzione di enzimi che elaborano i grassi ed influisce in modo consistente sul metabolismo dello zucchero ematico, risultando quindi coinvolta in una batteria di disfunzioni metaboliche assai attuali che spaziano dal diabete all’obesità. Se adeguatamente attivati da determinate sostanze, i PPAR-gamma innescano un meccanismo elaborato di cui ci interessa solo il risultato finale, ovvero l’aumento della sensibilità delle cellule all’insulina, che viene così riconosciuta e può fare il proprio dovere nel regolare la glicemia. Questo sistema non regola tuttavia solo la resistenza all’insulina ma anche l’adipogenesi, ovvero l’accumulo di grasso, e se le sostanze che li stimolano non sono selettive si riscontra un aumento di peso ed uno scadimento del rapporto tra grasso e peso corporeo. La classe farmaceutica dei tiazolindioni agisce proprio “lavorando” sui recettori PPAR-gamma ed il nostro rosiglitazione è uno dei più potenti e selettivi a riguardo, in quanto permette(va) ai pazienti di regolare la propria glicemia senza indurre al tempo stesso un aumento di peso. Ha mostrato purtroppo altri problemi come l’aumentato rischio di infarto che ne hanno causato il ritiro dal mercato, ma resta appetibile (forse ancora di più ora) la ricerca di sostanze capaci di compiere lo stesso lavoro o un lavoro simile, vista l’incidenza dell’obesità e del diabete di tipo 2 nelle popolazioni occidentali.

PPAR-gamma ed alimenti. Trovare un possibile legame tra gli alimenti ed il comportamento dei PPAR-gamma è una faccenda interessante, anche perchè è consolidato che un regime vegetariano o l’aderenza a diete ricche di vegetali, come la dieta mediterranea tradizionale, riduce il rischio dell’insorgenza del diabete di tipo 2. A corroborare queste indicazioni giungono poi i dati relativi ad alcune popolazioni che più rapidamente di altre hanno effettuato la transizione da una dieta ricca di vegetali spontanei ricchi di fibre e polifenoli ad un’alimentazione raffinata di stampo occidentale. Indiani d’America, polinesiani, nativi delle Hawaii sono difatti in vetta alle statistiche mondiali riguardanti  l’incidenza di sovrappeso, diabete e altre malattie metaboliche potenzialmente correlabili ai recettori PPAR-gamma, in quanto basate su una matrice anche genetica. Oltre ad altri benefici già noti a riguardo (ad es. il contributo delle fibre), potrebbero infatti essere presenti nei vegetali edibili altri fattori che contribuiscono al risultato complessivo e per scoprirlo da qualche anno si stanno scandagliando gli alimenti derivati da piante, al fine di verificare se ad esempio contengono molecole capaci di agire in modo selettivo sui recettori PPAR-gamma riducendo la resistenza all’insulina o limitando l’insorgenza dell’obesità. Tornando ab ovo, gli autori del nostro’articolo sul vino hanno saggiato 12 varietà dell’alcolica bevanda analizzandole chimicamente, valutandone l’azione nei confronti dei recettori PPAR-gamma e confrontandola con quella del rosiglitazone. L’acido ellagico (assorbito dal vino durante la stagionatura in botte, ma abbondante in molte altre piante) e molte catechine esterificate con acido gallico tra cui l’epigallocatechina gallato (la stessa del tè verde più volte citata qui) sono in grado di legarsi allo stesso recettore del rosiglitazone ed i vini rossi ne contengono maggiori quantità rispetto a quelli bianchi. La capacità di interagire con i recettori PPAR-gamma mostrata da queste molecole non è peraltro una novità. Nel 2009 è stato pubblicato uno studio analogo da parte degli stessi autori, relativo ad un’ampio ventaglio di piante alimentari ed i risultati avevano indicato per melograno (40% di acido ellagico, guarda caso), nelle mele, nel chiodo di garofano ed in alcuni flavonoidi diffusi negli alimenti (miricetina e quercetina) le migliori performance di interazione alimento-recettore. Questo studio è più raffinato dal punto di vista farmacologico e pur con certi limiti suggerisce che un’adeguata calibrazione di alimenti vegetali potrebbe permettere di ottenere una sintonia fine favorevole nell’azione dei recettori PPAR-gamma . Peraltro si somma ad altri, che hanno suggerito una medesima azione da parte di altri fattori nutrizionali abbondanti nelle diete sopracitate, come gli acidi grassi polinsaturi e vari isoflavoni della soia, o di specifici derivati vegetali come liquerizia ed il ginseng. Solo in rari casi, tuttavia, l’intensità in vitro era paragonabile a quella del rosiglitazone e solo per poche delle piante selezionate sono disponibili dati in vivo.

Aspetta un attimo. L’articolo sul vino contribuisce ad aprire una strada interessante ma non porta ad un traguardo definitivo; in un ipotetico Giro d’Italia rappresenterebbe il prologo di pochi chilometri che non consente di prevedere il vincitore finale. Innanzitutto, il lavoro si limita a fare esperimenti in provetta, mescolando sostanze e recettori per verificare se le prime si legano ai secondi. Effettivamente si legano, anche a concentrazioni molto basse e confrontabili con quelle del rosiglitazone ma questo non autorizza affatto, come fanno gli autori nell’abstract, ad affermare che “cento millilitri di vino rosso sono equivalenti a circa 1.8-18 mg di rosiglitazone” senza confondere gravemente il lettore.  Dire che due diverse sostanze attivano un recettore non garantisce automaticamente un identico risultato da parte dell’attivazione in una cellula in un tessuto reale, regolato da una molteplicità di sistemi interconnessi e tra loro dipendenti. Ad esempio nel caso dei PPAR-gamma il legame sostanza-recettore può produrre segnali diversi, uno (trans-repressione) porta alla riduzione della glicemia mentre l’altro (trans-attivazione) porta alla regolazione dell’adipogenesi. L’articolo sul vino non spiega quali dei due esiti si può ottenere con acido ellagico ed epicatechine gallate, per cui l’esito finale potrebbe non essere ipoglicemizzante. Siamo abituati, nella semplificazione necessaria a spiegare sistemi complessi come i recettori che modulano il nostro organismo, a descrivere queste strutture con metafore che richiamano l’interruttore: se è aperto abbiamo un effetto, se è chiuso ne abbiamo un altro. In realtà questa risposta binaria è rara e molto più spesso i sistemi recettoriali operano come amplificatori, in cui l’intensità del segnale può essere modulata, aumentata o diminuita ed in cui la qualità dell’audio può essere trasformata o distorta in funzione delle regolazioni indotte dal farmaco. Sapere che una sostanza “mette le mani” sul recettore non permette di sapere che musica uscirà.

Sia l’articolo sul vino che quello sulle piante commestibili hanno quindi un limite consistente, già anticipato. Forniscono un’indizio interessante ma non approfondiscono gli aspetti farmacologici legati alla reale disponibilità di queste molecole nel nostro organismo, deducendo di fatto un’equivalenza quisitamente teorica. Non si sa se la somministrazione di acido ellagico, ad esempio, potrà garantire un effetto ipoglicemizzante paragonabile a quello del rosiglitazone mentre si sa che, almeno nei modelli animali, molecole come l’EGCG possono effettivamente ridurre la resistenza delle cellule all’insulina e che diete in cui le fonti di epicatechine gallate sono particolarmente abbondanti limitano l’insorgenza del diabete mellito di tipo 2. Al tempo stesso, l’aumento costante di evidenze su piante alimentari e loro costituenti in grado di interagire con la classe dei PPAR non può essere trascurato, in quanto lascia trasparire una possibile sovrapposizione tra la loro moderata influenza ed i benefici di certe diete nel comntrollo del peso, della glicemia e delle dislipidemie (o gli squilibri metabolici indotti da altre).

Cosa dicono questi articoli:  alcuni polifenoli presenti negli alimenti di origine vegetale interagiscono, in vitro e talora in modo selettivo, con i recettori PPAR-gamma, una classe ampia e coinvolta sia nel meccanismo di resistenza all’insulina che nell’adipogenesi. Un loro consumo regolare ed abbondante potrebbe essere legato e contribuire in parte alla riduzione del rischio di insorgenza del diabete mellito di tipo 2 riscontrabile nei vegetariani e presso popolazioni con diete molto ricche in frutta, verdura, tè verde, prodotti a base di soia. Lo sviluppo di ipoglicemizzanti orali a partire da molecole come l’acido ellagico è ben lungi da venire: occorre verificare come si comportano nell’uomo.

Cosa non dicono questi articoli: le piante e gli alimenti non contengono rosiglitazone, ma sostanze in grado di produrre effetti talvolta analoghi per intensità in sistemi artificiali. Data la complessità del sistema PPAR e dei suoi effetti fisiologici occorre verificare quale sia il reale tipo di risposta di queste molecole. Il passaggio dall’azione in vitro a quella sull’uomo non è dimostrato e non è detto che queste sostanze vengano assorbite in quantità sufficiente da parte del nostro organismo nè che possano raggiungere il bersaglio senza essere prima state trasformate, causandone una disattivazione, dalla flora batterica intestinale o dai sistemi di detossificazione.  Non esistono reali evidenze che il consumo di vino possa aiutare a controllare la glicemia nelle persone affette da diabete mellito di tipo 2, anzi la concomitante presenza di alcool e zucchero nel vino rappresenta un limite al rapporto rischio/beneficio e non è consigliabile l’uso del vino per chi soffre di questa patologia.

Zoechling, A., Liebner, F., & Jungbauer, A. (2011). Red wine: A source of potent ligands for peroxisome proliferator-activated receptor γ Food & Function, 2 (1) DOI: 10.1039/C0FO00086H
Mueller, M., & Jungbauer, A. (2009).
Culinary plants, herbs and spices – A rich source of PPARγ ligands Food Chemistry, 117 (4), 660-667 DOI: 10.1016/j.foodchem.2009.04.063

Murphy, G. (2000). PPAR-γ agonists: therapeutic role in diabetes, inflammation and cancer Trends in Pharmacological Sciences, 21 (12), 469-474 DOI: 10.1016/S0165-6147(00)01559-5

Tonstad, S., Butler, T., Yan, R., & Fraser, G. (2009). Type of Vegetarian Diet, Body Weight, and Prevalence of Type 2 Diabetes Diabetes Care, 32 (5), 791-796 DOI: 10.2337/dc08-1886

Huang, T., Kota, B., Razmovski, V., & Roufogalis, B. (2005). Herbal or Natural Medicines as Modulators of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors and Related Nuclear Receptors for Therapy of Metabolic Syndrome Basic Clinical Pharmacology Toxicology, 96 (1), 3-14 DOI: 10.1111/j.1742-7843.2005.pto960102.x

Enlarge your… life?

Probabilmente non esiste un attacco più abusato, per uno scritto che voglia parlare di mele e salute, di una mela al giorno leva il medico di torno. Meno logoro, ma comunque ben saldo, apprezzato dai più piccini e spendibile nell’immaginario visivo collettivo, il binomio tra mela e vermicello. Pagato il dazio con gli stereotipi, possiamo però usare la mela, la salute e pure il verme per capire meglio se e come una dieta ricca di questi frutti può davvero rendere più salubre la nostra esistenza come vorrebbe la tradizione. Stando alle pubblicazioni scientifiche edite nell’ultimo lustro la curiosità a riguardo sembra essere più che attuale, per vari motivi specchio una certa ortoressia salutistica sempre più incorporata negli stili di vita che ci sono proposti e che recentemente promuove i benefici di un’azione antiossidante come viatico per una lunga vita.

Il verme buono. Il baco della mela in questione non prospera abitualmente nei pomi ma è un nematode microscopico chiamato Caenorhabditis elegans, impiegato frequentemente nel ruolo di modello sperimentale, come racconta in dettaglio questa dispensa dell’IFOM. Rappresenta, grazie alla sue elevata trattabilità, un equivalente zoologico di Arabidopsis thaliana: un organismo facile da gestire e su cui si concentrano gli sforzi di molti per approfondire gli aspetti più elusivi nel funzionamento degli esseri viventi. Tra gli aspetti favorevoli al suo uso vale la pena di citare il ciclo vitale veloce (la vita media di un individuo è di circa 25 giorni); una gestione economica compatibile con un facile uso in laboratorio; un genoma completamente mappato, elaborato ma non troppo; un numero costante di cellule trasparenti (959), tutte visibili al microscopio ottico, tutte con una funzione nota ed assegnata. Non guasta anche l’esistenza di numerosi ceppi in cui sono stati silenziati alcuni geni ad hoc per dedurre ipotesi sui meccanismi d’azione di sostanze somministrate alla bestiola. Del piccolo verme terricolo si sa dunque quasi tutto al punto che esistono archivi online dedicati ai protocolli sperimentali e ai dati disponibili circa il suo comportamento, la sua fisiologia e le risposte agli stress cui viene esposto (fame, calore, variazioni della dieta, eccetera). Per questi motivi, come riassunto nella monografia linkata sopra, C. elegans costituisce “un valido modello sperimentale per l’analisi di fenomeni biologici che sarebbe troppo complesso e dispendioso studiare negli organismi superiori“. Inutile aggiungere che uno di questi fenomeni biologici complessi è rappresentato dalla longevità ed un consistente numero di studi è stato infatti condotto per verificare quali sostanze o alimenti possono incrementare l’aspettativa di vita del nostro eroe, al fine di selezionare i candidati migliori ed indirizzarli a studi su modelli più elaborati come i mammiferi.ResearchBlogging.org

In questa mela c’è un verme! Prosit! Chiaramente anche le mele ed i loro polifenoli (catechine monomeriche epimerizzate o meno, esterificate con acido gallico, procianidine) sono state inserite nella dieta di C. elegans. Mai sperimentazione animale fu tanto vantaggiosa per le cavie, dato che risultati hanno evidenziato in studi distinti un incremento medio della longevità pari a 1,5-2 giorni, a cui si abbina una riduzione delle dimensioni medie. Facendo un conto della serva e confrontando le rispettive aspettative di vita, i giorni in più che queste sostanze assicurano al nostro verme equivarrebbero potenzialmente a 7 anni di vita per un essere umano. Ovviamente il condizionale è più che obbligatorio e la proporzione è un frutto puramente teorico, data la differenza tra i due organismi, ma il risultato è promettente lungo la via che porta dal proverbio alla certezza. Sono però le indicazioni e le implicazioni di queste ricerche ad essere particolarmente interessanti, perchè fanno traballare alcuni assiomi su cui si basa il marketing salutistico.

Cosa dicono questi studi. Confermano che la catechina non epimerizzata (abbondante in tè verde e cacao) ed i polifenoli complessi da essa derivati per polimerizzazione (procianidine o proantocianidine), presenti nelle mele ma anche in mirtilli, uva, cacao, tè e molte altre piante, possono aumentare la longevità di alcuni esseri viventi, confermando quanto già noto per il resveratrolo nei moscerini e nello stesso C. elegans. Però queste ricerche -soprattutto quelle inerenti la catechina-dicono anche che c’è da riflettere con attenzone sui meccanismi sinora sponsorizzati per assicurare (e proporre con insistenza) un regime alimentare longevista, in quanto l’azione antiossidante sembra essere non così preminente come supposto. Anzi, le proprietà antiossidanti degli alimenti vegetali non avrebbero effetto alcuno sull’incremento dell’aspettativa di vita (non sull’insorgenza di malattie, che peraltro per un nematode sono differenti dalle nostre). E questo, probabilmente è l’aspetto più interessante della faccenda. L’uso di ceppi di C. elegans incapaci di resistere allo stress ossidativo ha infatti evidenziato che la somministrazione di polifenoli come quelli delle mele non influisce sulla longevità e che molto più coinvolti sono invece i pool genici legati ai processi di detossificazione. Anche la teoria dell’ormesi (la teoria del “quel che non ammazza ingrassa” 😀 ) sembrerebbe insufficiente per alcuni polifenoli -catechina in particolare-  ed ugualmente non sembrerebbe coinvolta l’induzione di una restrizione calorica, altro fattore noto per aumentare la longevità di questi animali. Catechine e procianidine, inoltre, si comporterebbero diversamente dal resveratrolo, creando uno scenario più complesso di quello che porta alle sirtuine.

Come giustificare quindi l’aumento dell’aspettativa di vita in  Caenorhabditis? Una delle ipotesi passa attraverso una teoria dell’invecchiamento proposta tra il 1977 ed il 1979 e chiamata Disposable soma theory. Secondo questa linea di pensiero -che ha i suoi limiti ed i suoi detrattori, ad esempio non spiega adeguatamente gli effetti positivi delle restrizioni caloriche- gli organismi viventi hanno una quantità definita di energie da distribuire, un budget fisso con tre capitoli di spesa principali: crescita/metabolismo, riproduzione e “manutenzione”. Quest’ultima si occupa di cose come la riparazione del DNA danneggiato, l’efficienza dei sistemi enzimatici e dei vari rammendi che gli organismi viventi abbisognano a causa degli stress a cui  sono fisiologicamente esposti.  La voce della manutenzione sarebbe la meno prioritaria nella contabilità e come l’istruzione in certe nazioni verrebbe depauperata di risorse più delle altre, determinando il progressivo decadimento del sistema e quindi l’invecchiamento. Nel caso di C. elegans alimentato con una dieta ricca di catechina non si riscontra un vantaggio nella resistenza antiossidante, ma un probabile aumento dell’efficacia dei sistemi di riparazione ed eliminazione delle tossine, con una riduzione del budget assegnato alla crescita. I vermi, infatti, vivono di più ma si accorciano. Come si traduca questa promozione della detossificazione non è ancora noto, ma come evidenziato anche da altri studi i polimeri polifenolici delle catechine avrebbero la capacità di modulare tramite un’azione aspecifica le strutture proteiche degli enzimi preposti allo “smaltimento” delle tossine assunte o generate con l’alimentazione, modulando le capacità detossificanti. Un’altra informazione interessante che si estrae dai lavori è che non è indispensabile utilizzare molecole isolate per ottenere risultati, bastano mix di polifenoli non purificati come quelli direttamente presenti nei frutti integri.

Cosa non dicono questi studi. Ovviamente un essere umano è più complicato di un nematode e lo scale-up da C. elegans ad Homo sapiens non è scontato. Almeno fino a che non si tira in ballo la caratura etico-morale, naturalmente. Innanzitutto, il regime alimentare seguito dal verme nelle ricerche era totalmente esclusivo e comprendeva i soli polifenoli miscelati a batteri morti (suo cibo abituale), mentre la nostra dieta è enormemente più elaborata e complessa. Anche lo stile di vita, se così si può dire, è parecchio diverso a causa del numero molto maggiore di tossine a cui sono esposti i nostri organismi. Molti di questi studi poi, si riferiscono a diete monoalimento a base di sostanze pure aggiunte ad una dieta fissa condotta “dalla culla alla bara” del nematode-modello, cosa quasi impossibile da replicare in un essere umano. Inoltre, è tutta da verificare la quantità di catechine e procianidine efficaci in un mammifero (e se questa quantità è compatibile con l’alimentazione umana), che ha un apparato digestivo molto più complesso e popolato da una flora batterica del tutto differente.

In pillole? I polifenoli delle catechine presnti nelle mele potrebbero effettivamente avere un effetto benefico su alcuni organismi viventi, attraverso un meccanismo diverso da quello antiossidante. Se si parla di longevità questo parametro potrebbe non essere importante come propagandato. La presenza di queste sostanze in un grande numero di fonti alimentari rende tuttavia poco esclusivo l’abbinamento tra mela e longevità, estendendolo potenzialmente ad una dieta ricca in polifenoli catechinici. Chi volesse, sulla base di queste evidenze preliminari, soddisfare l’antico adagio della mela al giorno, farebbe meglio a mangiarla con la buccia: il grosso dei  polifenoli si accumula sulla parte esterna (il rapporto buccia:polpa  per le proantocianidine circa 4:1). Per la scelta della mela più indicata, l’appuntamento è invece per un prossimo post.

Sunagawa, T., Shimizu, T., Kanda, T., Tagashira, M., Sami, M., & Shirasawa, T. (2010). Procyanidins from Apples (Malus pumila Mill.) Extend the Lifespan of Caenorhabditis elegans Planta Medica DOI: 10.1055/s-0030-1250204

Saul, N., Pietsch, K., Menzel, R., Stürzenbaum, S., & Steinberg, C. (2009). Catechin induced longevity in C. elegans: From key regulator genes to disposable soma Mechanisms of Ageing and Development, 130 (8), 477-486 DOI: 10.1016/j.mad.2009.05.005

Appelli, contrappelli, cappelli e cappellate

La redazione di Oggi Scienza mi ha chiesto un parere sulla normativa 2004/24 relativa ai medicinali vegetali tradizionali, sul suo successivo emendamento 2004/27 ed in particolare sulla scadenza del 1° aprile 2011. Questa data infatti sta sollevando in rete un polverone non sempre giustificato, paventando l’illegalità per molte officinali. Aggiungo alcune considerazioni a margine dell’articolo di Federica Sgorbissa.

E’ chiaro che se ci si pone in un’ottica corporativistica esiste il potenziale di un conflitto tra canali di vendita, con una sottrazione di prodotti confezionati dall’erboristeria verso la farmacia. A me però interessa di più la prospettiva del consumatore e delle garanzie di qualità ed efficacia che dovrebbero essere sempre garantite a prodotti che si fregiano della registrazione farmaceutica, perchè di questi si tratta. Quanti si inalberano per possibili restrizioni e regolamentazioni comunitarie sono altrettanto furenti quando vedono arrivare in vendita prodotti che non hanno alcuna ragione di essere ed alcun fondamento che ne giustifichi l’efficacia? Eppure i prodotti-bidone, nati per spillare denari alla credulità popolare, fanno ben più male alla credibilità ed alle prospettive del settore rispetto ad una normativa che cerca di dare raziocinio ad un campo tendente al caotico. E poi: si considera etico che i consumatori agiscano da beta-tester, lasciando scegliere al mercato se un prodotto che si definisce terapeutico è efficace oppure no? Chiedere al produttore di attestare a priori la concretezza scientifica delle sue affermazioni circa un farmaco mi pare sacrosanto.

Altra riflessione: si è polemizzato spesso nel recente passato circa la mercificazione dell’erboriseria, transitata ad essere luogo primario di vendita di prodotti confezionati a scapito della tradizione di competenze legate alle tisane ed ai fitopreparati che l’erborista sa preparare anche dietro ricetta di un terapeuta preparato (vero vulnus attuale della situazione italiana, aggiungerei). Questa legge non opera anche per riportare più in alto ed a giusta dignità queste competenze classiche, che vanno ben oltre il limitato orizzonte odierno del “venditore di scatolette”? Infine: sono sette anni che la scadenza dell’aprile 2011 è nota. Chi voleva mettere in regola i suoi prodotti per il settore farmaceutico ha avuto non solo il tempo, ma anche un canale sempificato per farlo. Se questo non è avvenuto è per due motivi: o le aziende non sono interessate al canale del farmaco erboristico registrato o hanno dormito per più di un lustro.

Per approfondire ulteriormente, vi rimando anche ad un’intervento di Marco Valussi ai microfoni della Deutsche Welle, di cui condivido invece le osservazioni circa l’aumento dei costi per l’utente finale e la possibile contrazione della varietà dell’offerta.