Cold case: kava kava, micotossine ed epatotossicità

ResearchBlogging.orgTra i vantaggi di una dieta variata, ma con elevati contenuti di libri gialli e detective-story televisive, c’è l’attenzione per i vuoti investigativi. Sceneggiatori e scrittori sanno bene che esistono due modi per tenere sulla corda il pubblico: coinvolgerlo nell’indagine rivelando il colpevole solo alla fine o svelarne l’identità da subito centrando poi la narrativa sulla caccia e sugli indizi. Lo studio delle due tipologie, una volta che lo schema dell’indagine entra in testa, fa saltare subito agli occhi eventuali lacune o asimmetrie, che come i sassolini di Pollicino portano alla soluzione e insegnano a non trascurare nessuna pista. I casi irrisolti, del resto, non appassionano solo per la scoperta del responsabile, ma anche per la ricerca degli errori degli investigatori. Nella storia che sto per raccontare non si svelano responsabili impuniti e non ci sono scoop di cronaca nera, ma si spiega quanto un’indagine che ha di mezzo piante e uomini possa essere complicata, suggerendo possibili sospetti da non sottovalutare sulle scene di crimini analoghi. I colpevoli dei cold case seguenti sono infatti ancora ignoti a piede libero e potrebbero colpire di nuovo. 

Il crimine e la scena del delitto. Negli ultimi lustri il mondo dell’erboristeria, della fitoterapia e degli integratori alimentari è stato colpito da alcuni importanti fatti di cronaca, che hanno messo sul banco degli imputati droghe vegetali di buon successo commerciale. Cimicifuga racemosa (ora chiamata Actaea racemosa dai botanici) è una pianta nordamericana i cui rizomi trovano uso come blando fitoestrogeno per trattare i sintomi della menopausa. Piper methysticum (kava-kava) viene invece dalla Polinesia e le sue radici vantano una riconosciuta azione nella modulazione dell’umore e nella cura degli stati ansiosi. Nel 1998 sono state segnalate in occidente alcune decine di intossicazioni epatiche legate al consumo di prodotti a base di kava-kava e a seguito di un decesso e di quattro trapianti di fegato, la pianta nel 2002 è stata ritirata dal mercato quasi ovunque. Varie aziende che avevano fondato il loro business su questa materia prima hanno subito drastici cali di reddito e sono state di fatto vittime indirette degli eventi. Nel 2006-2007 è avvenuto un fenomeno analogo, fortunatamente meno drammatico negli esiti, che ha interessato la cimicifuga. Dopo le prime segnalazioni ne sono arrivate altre (capita sempre così: quando il primo alza la mano poi tutti si sentono liberi di fare domande e raccontare la propria storia) e nel tempo sono state registrate ulteriori epatiti più o meno gravi per altri preparati, alcuni formati da singole piante (Pelargonoium sidoides, Chelidonium majus), altri da miscele (come alcuni prodotti Herbalife) altri ancora da ingredienti comuni come il té verde. Tutti i casi di tossicità epatica riguardanti farmaci (vegetali e di sintesi, non c’è differenza) sono peraltro raccolti e descritti nella banca dati LiverTox della National LIbrary of Medicine americana, in cui si spega anche la complessità dei sintomi e delle cause che possono nascondersi dietro la banale definizione di “danno epatico”. La gamma dei sintomi, la gravità dell’intossicazione e anche il lasso di tempo dopo cui questa si manifesta è infatti molto ampia e complica le indagini, dal momento che difficilmente tutto è sempre riconducibile ad una singola causa scatenante.

56367A scanso di equivoci, non si sta parlando di epidemie o di rischi elevati per i consumatori: i numeri delle segnalazioni avverse per la relazione droghe vegetali-danno epatico sono piccoli rispetto al numero di dosi consumate e di pazienti trattati e successivamente si è riscontrato che quasi il 50% dei casi riportati non era in alcun modo imputabile direttamente al prodotto ingerito dagli intossicati. Secondo molti ricercatori le epatiti causate da piante e farmaci costituiscono un fenomeno sovradiagnosticato, eppure un morto e vari trapianti tra i consumatori di kava reclamano attenzione e non vanno trascurati per impedire nuove vittime e attuare il possibile per ridurre rischi futuri ai consumatori. Pertanto, per ambedue le piante citate la giusta reazione iniziale delle autorità ha previsto il blocco preventivo alla vendita e l’avvio di indagini per capire cosa fosse successo. L’obiettivo, duplice, era limitare sul nascere il numero delle potenziali vittime e “arrestare” rapidamente l’eventuale responsabile. Come vedremo le indagini sono state lunghe, per certi versi infruttuose e viziate, a posteriori, da qualche negligenza.

Confronto all’americana, indizi, alibi, prove e scagionamenti. Fin qui la scena del delitto, quella subito circondata nei telefilm da nastri gialli e neri e sagome di gesso sull’asfalto, con dati noti a chi di queste cose si occupa per professione. Le indagini vennero condotte sui soliti sospetti studiando innanzitutto la tossicologia delle piante interessate. Prima però è stata scandagliata la vita privata delle vittime, spesso sfortunatamente in possesso di un quadro sanitario critico con più malattie pregresse e concomitanti, che potevano aver contribuito a scatenare la reazione. Questo ha portato al citato ridimensionamento dei casi (l’epatite fulminante era dovuta ad altre cause) e ad una critica dell’enfasi data al fenomeno, come già ben raccontato da altri. Nel caso della cimicifuga, ad esempio, l’ipotesi attualmente più probabile (ma non certa) è quella di una “comune” reazione idiosincratica di tipo autoimmune, analoga agli shock anafilattici talora causati in soggetti predisposti da vari cibi comuni come frutta a guscio, pesche, mele, peperoncino, crostacei. Un evento non prevenibile se non informando i soggetti che già sanno di soffrire del problema specifico.

Forse però, e non è affatto infrequente, gli imputati vegetali contenevano sostanze tossiche sintetizzate dalle piante stesse e qualche partita di materia prima ne conteneva al punto da scatenare riposte anomale in alcuni soggetti. Tutte le piante interessate, tuttavia, vantano una lunga e consolidata tradizione d’uso popolare e non erano stati registrati in precendenza eventi di questo tipo. Va detto che l’uso popolare delle piante non offre garanzie tossicogiche assolute, soprattutto è fragile per i danni cronici in cui una correlazione causa-effetto non è di immediato riscontro, ma per i fenomeni acuti con sintomi evidenti a breve termine è un informatore abbastanza attendibile. Inoltre, nei trial clinici svolti per dimostrare l’efficacia di kava-kava e dei kavalattoni che contiene, non si erano notati nei pazienti danni epatici di alcun tipo. L’assenza di segnalazioni precedenti per piante molto usate è quindi un indizio a favore dell’imputato. Diceva Agatha Christie che “un indizio è un indizio, due indizi sono una coincidenza, ma tre indizi fanno una wall_of_crime_scene_tape_1600_clr_8537prova, per cui si sono cercati i due mancanti a favore o contro per via chimica e tossicologica. Di Piper methysticum si usano radici e rizomi, anche perché le parti aeree della pianta contengono un alcaloide e un flavonoide (pipermetistina e flavokavaina B) non immacolati per i loro effetti sul fegato. Tuttavia, dai controlli fatti sul mercato e sulla pianta stessa, queste sostanze o non sono mai state trovate in quantità tali da giustificare il fenomeno nocivo, o le prove tossicologiche hanno dato sempre semaforo verde. In tutti i casi citati lo studio della tossicità dei principi attivi isolati, delle droghe grezze e anche degli estratti di Piper methysticum ha quindi portato a concludere che il loro diretto coinvolgimento nei danni al fegato sarebbe da escludere, almeno a dosaggi comunemente usati e anche oltre. Le lunghe investigazioni sui metaboliti secondari non hanno quindi portato a nulla e la distribuzione è stata rapidamente ripristinata per la cimicifuga, mentre per il kava ancora si attende un via libera definitivo che pare possa arrivare a breve anche in Europa, dopo che altre nazioni ne hanno già riammesso l’uso.

56368Scotland Yard brancola nel buio. Per gli investigatori l’uscita di scena dei soliti sospetti e il ritorno a piede libero delle piante incriminate ha creato una certa confusione, ma occorre comunque risolvere la trama. Fino a che il cold case resta aperto, la criminal mind di turno resta libera di agire, e non è bene. L’analisi dettagliata del caso kava-kava aiuta a capire meglio come andarono le indagini, quali furono gli esiti e quali possono essere stati gli errori dei detective. Alcuni investigatori negli ultimi anni hanno quindi messo tutti gli indizi e tutti i reperti del crimine su una lavagna e hanno iniziato ad osservarli, per costruire il profiling dell’assassino così come avviene nelle serie televisive. Le epatiti fulminanti avevano colpito soprattutto in Germania e in Svizzera, in modo abbastanza localizzato e non diffuso, come ci si aspetterebbe da una materia prima distribuita su scala planetaria: se è la pianta in sé a far male, dovrebbe democraticamente colpire ovunque. Anche la zona di produzione della droga è limitata geograficamente, in quanto Piper methysticum per ecologia e tradizione è tipico dell’isola di Vanuatu e delle aree polinesiane circostanti: coltivatori, esportatori e traders sono un numero ristretto. Altre colpe erano state attribuite all’abitudine occidentale di impiegare estratti concentrati, ottenuti con solventi anziché la bevanda acquosa diluita della tradizione polinesiana. Potevano essere presenti residui, potevano essersi concentrati composti strani e imprevisti. Tutte le indagini successive a riguardo non hanno però portato da nessuna parte: alle concentrazioni di normale consumo nessuna effettiva tossicità è stata riscontrata e i diversi estratti si comportavano in modo identico, senza causare danni comparabili a quelli che avevano causato l’apertura dell’indagine. Inoltre, la tossicità riscontrata per il kava non è mai stata riprodotta in laboratorio, neppure su animali, come se si fosse trattato di un evento unico. Insomma, la droga vegetale in sé e le sostanze che il kava produce hanno un alibi che pare di ferro e davanti a un giudice sarebbero assolte per non aver commesso il fatto. Bisogna ripartire da zero: rimettere al lavoro la Unità di Analisi Comportamentale, rifare il profiling, riverificare le azioni del Soggetto Ignoto.

Altri indizi, altre piste, altre supposizioni, altri possibili indagati. Negli ultimi anni qualcuno ha iniziato a suggerire che forse si stava cercando nel posto sbagliato e che i colpevoli potevano essere altri. O meglio, si cercava nel posto giusto (la droga vegetale) ma questa poteva essere solo un agente passivo, un complice inconsapevole con un coinvolgimento al massimo colposo. Molte micotossine, come le famigerate aflatossine e ocratossine su cui sempre si discute in campo alimentare, così come altre tossine prodotte da funghi e muffe, vantano ad esempio sintomi simili a quelli riscontrati nei casi citati, qualora assunte in grosse quantità in un breve tempo. Inoltre, le fasi di post raccolta dei rizomi di Piper methysticum avvengono in paesi caldo-umidi, spesso con scarsa qualità di conservazione e la materia prima non viene estratta e processata in loco ma sopporta lunghi viaggi via mare prima di arrivare nei paesi di consumo. Tutti questi sono fattori predisponenti al rischio di fermentazioni indesiderate ed è possibile che si possano sviluppare micotossine. A partire dal 2002 le indagini sulla presenza di csiqueste ed altre tossine fungine nelle materie prime erboristiche si sono fatte più puntuali, rivelandone la presenza in molti più casi del previsto, incluse le radici di kava. Eppure, se come riportato nello studio, il 100% di erbe e spezie commerciate contiene micotossine, perché non siamo tutti morti? In realtà le quantità effettivamente assunte con spezie e droghe erboristiche sono molto limitate: il rinvenimento di analoghe concentrazioni di micotossine in mais e grano o in pepe e peperoncino ha due significati totalmente diversi in termini di rischio, dato che le quantità poi ingerite non sono assolutamente comparabili. Lo stesso vale per le erbe essiccate come il kava e la cimicifuga: l’esposizione giornaliera in caso di consumo è di fatto limitatissima e difficilmente causa di danni acuti gravi. Inoltre, le micotossine rinvenute sono quasi sempre in quantità abbondantemente al di sotto dei limiti permessi per materie prime come grano, mais e arachidi, ma ciò non esclude che in condizioni precise se ne possano produrre quantità critiche, che difficilmente spariscono dalla filiera. Chi si occupa di farine, cereali e frutta secca lo sa: le micotossine sono pericolose non solo per la loro potenza e per gli effetti cronici, ma anche per la loro quasi indistruttibilità, dato che non si degradano col caldo o col freddo e restano stabili nel tempo. Quando l’evoluzione sviluppa qualcosa lo fa prova di bomba e non conosce obsolescenza programmata. Alcune partite di kava mal conservate e contaminate da micotossine, in altre parole, potrebbero essere sfuggite alle maglie del controllo e aver fatto danni. Inoltre, all’epoca dei casi citati i controlli erano ancora meno capillari di quelli odierni e non si teneva in dovuto conto la presenza trasversale delle micotossine in prodotti di nicchia come i fitoterapici.

Una rosa è una rosa, ma un estratto di rosa no. Mentre le quantità rivenute delle erbe essiccate non è critica, qualora con esse si producano degli estratti la cosa cambia, perché eventuali tossine vengono concentrate sensibilimente nel processo. Così sulla lavagna del detective incaricato del caso è anche annotato che, nel caso del kava, gli estratti tradizionali sono basati su infusi a base di acqua prodotti da radice fresca, mentre sul mercato occidentale sono disponibili estratti concentrati ottenuti da radici conservate, spesso dopo lunghi viaggi. L’estrazione porta a concentrare i principi attivi, ma potrebbe aumentare anche la quantità di eventuali tossine sviluppate da funghi cresciuti durante trasporto e stoccaggio. Sarebbe dunque utile, a questo punto dell’investigazione, cercare di capire se questa ipotesi delle micotossine è supportata da prove indiziali concrete.

man-96869_1280Sherlock Holmes sosteneva che “di solito sono proprio le cose non importanti che offrono il migliore campo di osservazione” e chi ha seguito le indagini di Salvo Montabano conosce l’importanza delle indicazioni del burbero anatomopatologo legale Pasquano sulle indagini del commissario di Vicata. Purtroppo i due ispettori letterari non sono stati tenuti in grande considerazione da medici e tossicologi all’epoca degli eventi e per kava e cimicifuga alcune indicazioni preziose sono state trascurate. A molti anni di distanza la scena del delitto è andata persa, i controlli sui tessuti lesionati non si possono fare in modo più mirato, i prodotti assunti dai malati di allora non ci sono più, le controanalisi non sono possibili e non è quindi dato sapere se le micotossine più comuni o altre più rare hanno svolto il ruolo in genere attribuito al maggiordomo. Anzi, anche per un investigatore da telecomando come il sottoscritto è curioso scoprire che non solo le micotossine ma neppure il contenuto in pipermetistina, in flavokavaina B e in nessun altro comune agente epatotossico è stato mai controllato negli integratori assunti dagli intossicati dell’epoca. Tutte le prove a disposizione sono esclusivamente di tipo medico e riguardano le analisi cliniche fatte sui pazienti e mai su quello che hanno ingerito. Di fatto, tutto l’impianto investigativo su questi casi si basa su ricerche di laboratorio svolte su prodotti e radici di altra origine e non sui reperti ufficiali, con relativa ipertrofia di teorie e illazioni. Naturalmente non tutti sono d’accordo con l’ipotesi investigativa -perchè tale rimane- delle micotossine, che in effetti presenta alcune lacune a sua volta, ma l’errata procedura investigativa iniziale ha precluso ogni chance di verifica, a meno che l’assassino misterioso non torni in azione lasciando ulteriori tracce. Da verificare con cura, stavolta.

Prevenzione sul territorio. In assenza di pistole fumanti, prevenire la reiterazione del crimine, anche quello perpetrato da un ipotetico sospetto, è importante e porta ad istruire un’altra pratica al commissariato. Questo anche perché alcuni sospettano che, oltre al rischio acuto, queste sostanze potrebbero giocare un ruolo nel rischio di tossicità epatica cronica riscontrata in chi consuma certi tipi di integratori alimentari. La normativa europea sul monitoraggio delle micotossine nel settore erboristico esiste, ma ha maglie ancora abbastanza larghe, forse troppo alla luce delle informazioni raccolte nell’ultimo decennio. All’epoca dello scoppio della querelle-kava e fino a pochi mesi fa, essa si limitava ad equiparare queste materie prime agli alimenti e valevano le stesse soglie della frutta secca e del caffé, senza considerare la possibile concentrazione delle tossine a seguito della produzione di estratti. Inoltre, solo l’ocratossina A e le aflatossine totali erano oggetto di controllo. Ad esempio, alcuni campioni di kava analizzati negli ultimi 10 anni hanno fornito dati di ocratossina A pari a circa 20 µg/kg, il doppio del limite valido per gli alimenti, ma va considerato che il loro uso per produrre estratti porterebbe a un drastico aumento di questo valore. Per tutte le altre micotossine la legge europea attualmente non raccomanda nè definisce limiti massimi in erboristeria e per le molte micotossine note e regolamentate su altre derrate alimentari (cerali, frutta secca, ecc) non vige un obbligo di controllo in campo erboristico. I controlli sono fatti a campione in dogana sul materiale importato e la loro attuazione è responsabilità di chi commercia, che giustamente si attiene alle disposizioni di legge. Tuttavia, solo nel 2013 la Farmacopea Europea ha definito limiti specifici per alcuni ingredienti, ad esempio fissando un massimo di 20 µg/kg per la radice di liquirizia e di 80 µg/kg per il suo estratto, ma non è ancora affatto chiaro se questi parametri sono da considerare universali o da definire in futuro droga per droga e, soprattutto alla luce di quanto evidenzato sopra, estratto per estratto. 

In campo erboristico c’è evidentemente una minore pressione dei controlli rispetto a quello alimentare, figlio di consumi meno abbondanti ma anche di una certa reticenza del settore nel far sapere ai consumatori il segreto di Pulcinella della presenza di possibili rischi, che sono invece trasversali e prescindono le segmentazioni di mercato. Attualmente EFSA e la Comunità Europea stanno lavorando per verificare l’effettiva soglia di rischio delle micotossine nelle droghe vegetali, monitorare il mercato europeo e decidere quali altre tossine vadano monitorate e in che prodotti, per cui è possibile che nei prossimi anni si assista ad un aumento delle sostanze normate e delle analisi richieste alle aziende. La risposta del mercato a questo aumento dei controlli e della pressione normativa è in genere un brontolio più o meno sommesso di lamentela per presunti danni d’immagine presso i consumatori. Eppure, sebbene limitato, il rischio di contaminazioni da micotossine esiste e non va trascurato, nè da chi legifera nè da chi controlla e men che meno, direi, da chi si guadagna da vivere operando nel settore. Anche la percentuale dei crimini gravi è bassa in proporzione alla popolazione totale, ma questo non rende affatto inutile cercare i colpevoli e prevenire loro future azioni, a tutela della comunità. Spesso invece l’argomento è polarizzato a difesa dello status quo commerciale e raramente trattato in maniera razionale, come se affermando l’esistenza di un pericolo o dicendo che i controlli sono troppo pochi si minasse un mercato più di quanto non avvenga diffondendo false indicazioni di sicurezza ed efficacia.

Il caso kava è ancora cold. E’ ormai abbastanza chiaro che la colpa degli eventi tossici associati ad alcuni ingredienti erboristici come il kava stia in parte in diagnosi allarmistiche ma anche in parte in lotti di materiale qualità scadente, mal conservati o mal trattati, contenenti al loro interno qualcosa di non prodotto dalla pianta, assai tossico e sfuggito ai controlli doganali e alle verifiche aziendali. Eventi tossicologici analoghi potranno purtroppo ripetersi in futuro sugli stessi o su altri ingredienti erboristici e se chi indagherà presterà maggiore attenzione alle micotossine e soprattutto agli indizi oggettivi raccolti sulla scena, forse si potranno riaprire i cold case precedenti. Se le indagini iniziali in merito fossero state più rapide e gli investigatori avessero avuto da subito un’idea chiara dei responsabili, si sarebbero potute mettere in atto rapide soluzioni e la pianta sarebbe potuta tornare in commercio prima, limitando i danni per le aziende coinvolte. Tra l’altro, nel caso delle tossicità epatiche come quelle descritte, una eventuale conferma del rischio derivato dalle micotossine presenterebbe agli operatori commerciali un problema prevenibile con una più attenta gestione delle materie prime. Con l’esclusione di chi lavora solo per profitto immediato senza curarsi delle responsabilità verso i consumatori, un’indagine ben fatta ed una serie di controlli più stringente avrebbe aiutato tutti, chi vende e chi compra, e anche implicando la perdita di una mai posseduta verginità tossicologica delle piante, avrebbe permesso di costruire business più stabili e consumi più certi nel tempo.

Teschke R, Qiu SX, & Lebot V (2011). Herbal hepatotoxicity by kava: update on pipermethystine, flavokavain B, and mould hepatotoxins as primarily assumed culprits. Digestive and liver disease., 43 (9), 676-81 PMID: 21377431

Rowe A, & Ramzan I (2012). Are mould hepatotoxins responsible for kava hepatotoxicity? Phytotherapy research : PTR, 26 (11), 1768-70 PMID: 22319018

Teschke R, Sarris J, & Lebot V (2013). Contaminant hepatotoxins as culprits for kava hepatotoxicity–fact or fiction? Phytotherapy research : PTR, 27 (3), 472-4 PMID: 22585547

Trucksess, M., & Scott, P. (2008). Mycotoxins in botanicals and dried fruits: A review Food Additives & Contaminants: Part A, 25 (2), 181-192 DOI: 10.1080/02652030701567459

Navarro, V., & Seeff, L. (2013). Liver Injury Induced by Herbal Complementary and Alternative Medicine Clinics in Liver Disease, 17 (4), 715-735 DOI: 10.1016/j.cld.2013.07.006

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Ma allora il cranberry funziona o no?

Del cranberry, il mirtillo rosso americano che i botanici chiamano Vaccinium macrocarpon e del suo impiego nella prevenzione delle infezioni ricorrenti del tratto urinario (UTI), ho già raccontato. Da qualche settimana però il piccolo mondo dei fabbricanti e dei consumatori di questo prodotto è in fibrillazione: l’aggiornamento della revisione sistematica che lo riguarda, ad opera della Cochrane Collaboration, ha indicato prospettive al ribasso circa la sua efficacia. Per mutuare il mesto linguaggio finanziario recente, i Moody’s di turno hanno tagliato di diversi punti il rating di efficacia del cranberry e si è giunti a suggerire un’enfasi molto minore rispetto a quanto precedentemente annunciato. Addirittura, i relatori hanno affermato che ulteriori studi non sarebbero motivati. Come molte sentenze anche questa viene compresa solo dopo attenta lettura dei contenuti e non solo dei titoli e, come spesso capita, le cose forse più importanti vengono a galla con pazienza.

Pregi e difetti dei sistemi oggettivi. Il Cochrane Database of Systematic Reviews è ritenuto il massimo organismo preposto a valutare l’efficacia di pratiche terapeutiche convenzionali e non, mediante revisioni sistematiche e metanalisi. Questi strumenti rappresentano il miglior strumento a disposizione della medicina basata sull’evidenza per far emergere i dati reali circa l’efficacia di un farmaco o di una molecola ben definita. Il loro impiego minimizza le distorsioni, portando alla ribalta indicazioni sulle quali l’indagine singola è miope, limitando il peso di studi condizionati dall’umano desiderio di ottenere un risultato positivo e, in ultima analisi, fornendo un’interpretazione obiettiva ed analitica della realtà di un trattamento medico e della sua probabilità di dare beneficio. Come ogni strumento, tuttavia, il valore dei dati di partenza è di capitale importanza: si può seguire il progetto architettonico migliore del mondo, ma se i mattoni ed il cemento sono di scarsa qualità la casa fatica a stare in piedi. Inoltre, si tratta di sistemi affidabili a patto che l’oggetto da valutare sia ben definito, ben descritto ed univoco.

Cochrane e cranberry. Mettiamo per un momento da parte architetti e calce e parliamo di numeri. La revisione del 2009 sul cranberry aveva indicato che l’assunzione di succo puro di cranberry per 12 mesi poteva diminuire la frequenza delle UTI del 35%. Ovvero, chi assumeva il succo con costanza si ammalava comunque, ma meno spesso. L’unione delle pratiche di compliance e delle indicazioni sull’assorbimento delle sostanze contenute nel succo ha nel frattempo portato a suggerire almeno 3 assunzioni giornaliere, in quanto l’efficacia dell’assunzione avrebbe un picco dopo 6 ore dal consumo, per calare poi rapidamente. Inoltre, si è verificato che l’aderenza alla cura è migliore per le compresse e più scarsa per il succo: sono più facili da trasportare e rendono meno vincolante l’ostacolo del sapore, acidulo ed astringente, che può essere fastidioso a lungo andare e porta le persone a cessare l’assunzione. Circa la metà dei pazienti reclutati abbandona infatti il tattamento prima della conclusione degli studi, quando viene somministrato loro il succo. L’aggiornamento del 2012 porta a 4000 il numero dei pazienti valutati per un totale di14 studi in più rispetto al precedente, svolti però a partire da diverse tipologie di succo di cranberry e di compresse, il cui interesse di mercato è cresciuto alla luce delle considerazioni di cui sopra. Una volta elaborati assieme a quelli già disponibili, i dati di questi 14 studi  hanno portato a confutare le precedenti ipotesi indicando un beneficio quasi nullo, non tale da suggerire l’uso di V. macrocarpon nella profilassi delle cistiti.

Leggere la sentenza. Questo esito non deve sorprendere, nel senso che è prassi comune in ambito medico veder svanire dati incoraggianti nel momento in cui la popolazione monitorata cresce di numero. I primi studi clinici, quelli fatti sull’uomo, hanno spesso una qualità limitata (costano di meno, è più facile farli, sono più inclini all’ottimismo) mentre quelli successivi (più costosi, ma più affidabili e mirati se ben condotti) tendono sempre a ridimensionare le prime evidenze. L’obiettività ulteriore introdotta dalla natura stessa delle revisioni sistematiche fa il resto e che il cranberry possa non funzionare davvero è quindi lecito e forse anche probabile. Tuttavia, una lettura attenta della revisione 2012 porta a galla alcuni problemi, in realtà estendibili alla valutazione clinica di tutti i fitoterapici/integratori alimentari. Una delle conclusioni della review ad esempio è abbastanza drastica: altri studi non sono necessari, inutile perdere tempo. Eppure poco dopo gli autori forniscono un’indicazione importante e di segno contrario: molti degli studi fatti negli ultimi anni -ovvero quelli inclusi nella nuova revisione- sono stati condotti su prodotti alimentari, in genere succhi, nei quali non era fornita un’indicazione chiara sul grado di diluizione o sul contenuto effettivo di proantocianidine, ovvero i composti ritenuti responsabili dell’azione. Lo stesso vale per le compresse, la cui composizione non era praticamente mai dichiarata. La vera indicazione da segnare con un circoletto rosso della review Cochrane è quindi questa: gli studi fatti negli ultimi anni sono stati fatti male, con rare indicazioni circa il contenuto di principi attivi ed in pratica senza sapere cosa veniva precisamente somministrato ai pazienti. Inoltre, il materiale valutato è quantomai disomogeneo dato che comprende estratti, succhi, compresse dalla composizione non definita tutti  racchiusi sotto l’unica egida diVaccinium macrocarpon. In realtà quindi, proprio alla luce dei limiti evidenziati nei nuovi studi presi in considerazione, un supplemento d’indagine parrebbe doveroso: i succhi e le compresse non hanno funzionato in modo evidente perché erano troppo diluiti, con troppe poche proantocianidine o perché effettivamente meno attivi del previsto? Questa cattiva abitudine è ahinoi inveterata nel settore e quando i medici si dedicano agli studi clinici degli integratori alimentari sembrano affrontare la questione dimenticando che non hanno in mano un principio attivo singolo e ben definito. Tendono invece a trattare i preparati come se fossero farmaci standard, a composizione nota e precisa e perdono di vista il punto cruciale dei dosaggi e delle forme di somministrazione. Questa brutta abitudine era stata evidenziata già nella revisione del 2009 ed è stata oggetto recente di review specifiche, ma evidentemente i suggerimenti forniti faticano e divenire prassi.

La cosa è resa ulteriormente complicata dal fatto che ad essere studiati negli ultimi anni non sono stati estratti preparati in modo controllato in laboratorio, bensì preparati commerciali forniti dalle aziende produttrici ed esiste una mole sempre crescente di indicazioni che puntano verso un’enorme variabilità di questi prodotti, anche per difetti nella manifattura e nella formulazione, che rendono spesso inattendibile il contenuto in principi attivi dichiarati in etichetta. Fare un trial clinico con questi materiali senza andare a vedere con precisione cosa contengono è una perdita di tempo, di soldi ed una fonte certa di confusione a posteriori. Nel nostro caso, in base alle linee guida del ministero della salute francese (l’unico ad aver avvallato claims salutistici su questo ingrediente), dosaggi inferiori ai 36 mg giornalieri sono considati inattivi e dal momento che in molti studi usati nella revisione questa quantificazione non è stata fatta, non c’è modo di sapere se il dosaggio era rispettato.

La deriva della validazione del brand. Questa confusione nell’oggetto da studiare ha, a sua volta, una spiegazione. Nonostante fossero disponibili le indicazioni più ottimistiche già dal 2007, negli ultimi 5 anni l’authority europea sulla sicurezza degli alimenti (EFSA) ha respinto le richieste di alcune aziende che intendevano apporre sui loro prodotti a base di cranberry informazioni pubblicitarie come “aiuta a ridurre il rischio di UTI nelle donne” o “previene la cistite”. Anche questa cosa non deve stupire. Mentre la fonte botanica è sempre la stessa, i prodotti elaborati possono essere molto diversi tra loro per composizione  (ad es., concentrazione, presenza di altri ingredienti attivi) e formulazione (ad es., succhi, sciroppi, compresse, tinture) e pertanto EFSA esige che le aziende dimostrino scientificamente l’efficacia clinica dei loro estratti (spesso ottenuti con sistemi proprietari e brevettati) su campioni di popolazione rappresentativi del genere e dell’età dei beneficiari, ovvero in questo caso donne comuni con pregresso di cistite.

Le aziende richiedenti inizialmente non hanno fornito dati sufficienti, presentando studi effettuati su persone ospedalizzate, cateterizzate, in gravidanza o paraplegiche oppure compiuti impiegando estratti con caratteristiche diverse da quelli presenti nel loro prodotto e le richieste sono state infatti respinte. Il ruolo di EFSA è quello di verificare le asserzioni pubblicitarie dei singoli prodotti, non l’efficacia delle materie prime che li compongono ed ha una posizione estremamente rigida e chiara a riguardo: non si possono fornire ai consumatori mezze verità e chi dichiara l’efficacia dei suoi prodotti lo deve dimostrare numeri alla mano. Una posizione che non piace molto alle industrie agroalimentari ed ai loro responsabili marketing, ma che rappresenta una garanzia per il consumatore. Una volta compresa l’antifona, le aziende si sono messe all’opera per soddisfare le richieste di EFSA ed hanno iniziato a sovvenzionare studi non tanto sul cranberry, ma sui loro specifici prodotti per poterne usare i risultati nei dossier da presentare all’Authority. Spesso, l’operazione è stata svolta enza dichiarare quanti principi attivi erano davvero somministrati. Ora però questa situazione, che pur parte da premesse commerciali e di garanzia del consumatore corrette, porta al pettine un nuovo nodo: revisioni sistematiche come quelle della Cochrane devono imparare a tenere in conto la presenza di nuove variabili, che se non considerate in fase di trial clinico (quantificando con precisione i principi attivi) o di analisi dei dati (evitando di analizzare in blocco i trial come se fossero svolti sulla somministrazione di prodotti omogenei) rischiano di creare confusione.

Questi prodotti, tecnicamente e normativamente regolamentati come alimenti, devono passare un vaglio di tipo medico. MA affinchè questo avvenga in modo corretto occorrono informazioni ulteriori, perché non si tratta di farmaci a dosaggio preciso. Assicurare la loro efficacia è una faccenda complicata.

Ma dove sei finito?

Come mai tutto questo silenzio? La risposta è qui. In autunno con colleghi di altre università ho ottenuto un finanziamento ministeriale per lo studio di cinque droghe vegetali usate nella medicina ayurvedica (Hemidesmus indicus R.Br. (Ranunculaceae; radici), Azadirachta indica A. (Meliaceae; foglie), Boerhavia diffusa L. (Nictaginaceae; radici),  Convolvulus  pluricaulis  Choisy  (Convolvulaceae;  pianta intera), Curculigo orchioides Gaertn. (Amarillidaceae/Hypoxydaceae; radici tuberizzate) e l’inizio delle attività ha causato un aumento frenetico degli impegni e delle cose da seguire. Una è stata la realizzazione del sito di cui sopra, che oltre a fungere da copertina per il progetto avrà il compito di raccontare in corso d’opera le attività di laboratorio, spiegando i diversi passaggi, i metodi scelti e fornendo piccoli approfondimenti sugli argomenti che orbitano attorno ad un progetto di ricerca su piante d’uso etnomedico. Le pagine sono ancora imbastite, sicuramente piene di refusi e di limatura di ferro ma col tempo si lisceranno le sbavature, si completeranno le informazioni descrittive e cresceranno i post da “ricerca in diretta”. Intanto però si parte.

Vino, piante, dieta, recettori e diabete

E’ apparso recentemente, su una prestigiosa rivista online di enologia (Wine Spectator), un articolo potenzialmente ambiguo circa la relazione tra vino rosso ed il rosiglitazone, uno dei farmaci di riferimento per il trattamento orale del diabete mellito di tipo 2. Questo almeno fino allo scorso settembre, quando le specialità farmaceutiche che contengono questo principio attivo sono state ritirate in Europa ed in Italia per un insufficiente rapporto rischio/beneficio. La notizia lanciata da Wine Spectator, nata da un lavoro scientifico pubblicato su Food and Function, è stata poi ripresa da altre parti anche in Italia con maggiore puntualità, ma comunque necessita di qualche precisazione per definire quali siano le aspettative lecite. Di primo acchito il messaggio passato nella vulgata offerta dalla rivista enologica era stato il seguente: “un bicchiere di vino rosso contiene una quantità di rosiglitazione superiore al dosaggio terapeutico consigliato“, poi corretto in un secondo tempo con un meno errato ma altrettanto enfatico ed ambiguo “la somministrazione di vino rosso potrebbe offrire un’alternativa agli attuali trattamenti farmacologici“. Le cose non stanno esattamente così ed il rosiglitazione resta una molecola completamente di sintesi mai rinvenuta tra i metaboliti secondari del regno vegetale o animale, nonostante la rinomata fantasia biosintetica di questi ultimi. Tuttavia, se inserite in un contesto più ampio, queste indicazioni possono sommarsi ad altre recenti e relative a vari alimenti vegetali, permettendo di formulare alcune ipotesi interessanti circa il diabete di tipo 2 e la sua prevenzione.
ResearchBlogging.org
I recettori PPAR-gamma e gli ipoglicemizzanti orali. Prima di tutto, una premessa. Il diabete mellito di tipo 2 è una patologia nella quale l’organismo manifesta resistenza all’insulina: questa viene effettivamente prodotta dal pancreas ma non è riconosciuta là dove dovrebbe, non potendo così svolgere la propria azione regolatoria. L’insulina c’è, ma non riesce a funzionare perchè le cellule dei tessuti periferici “non la vedono” e la glicemia va in tilt, in poche e semplicistiche parole. Uno dei sistemi in grado di ovviare a questo problema ha un nome ed un funzionamento complicato, oltre che una certa suscettibilità difficile da sintonizzare. Sotto l’acronimo PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptors) è racchiusa un’ampia famiglia di recettori nucleari deputati a regolare attaverso la trascrizione genica diverse funzioni interessanti per la salute ed un loro cattivo funzionamento è alla base del fenomeno descritto come sindrome metabolica. Il loro compito è quello di ordinare la traduzione delle informazioni contenute nel DNA delle cellule in azioni operative, passando dal testo all’azione pratica. La sottofamiglia alfa, ad esempio, aumenta la produzione di sistemi di detossificazione dell’organismo quando questo è esposto a sostanze nocive. La sottofamiglia gamma invece regola a livello periferico la formazione delle cellule adipose, la produzione di enzimi che elaborano i grassi ed influisce in modo consistente sul metabolismo dello zucchero ematico, risultando quindi coinvolta in una batteria di disfunzioni metaboliche assai attuali che spaziano dal diabete all’obesità. Se adeguatamente attivati da determinate sostanze, i PPAR-gamma innescano un meccanismo elaborato di cui ci interessa solo il risultato finale, ovvero l’aumento della sensibilità delle cellule all’insulina, che viene così riconosciuta e può fare il proprio dovere nel regolare la glicemia. Questo sistema non regola tuttavia solo la resistenza all’insulina ma anche l’adipogenesi, ovvero l’accumulo di grasso, e se le sostanze che li stimolano non sono selettive si riscontra un aumento di peso ed uno scadimento del rapporto tra grasso e peso corporeo. La classe farmaceutica dei tiazolindioni agisce proprio “lavorando” sui recettori PPAR-gamma ed il nostro rosiglitazione è uno dei più potenti e selettivi a riguardo, in quanto permette(va) ai pazienti di regolare la propria glicemia senza indurre al tempo stesso un aumento di peso. Ha mostrato purtroppo altri problemi come l’aumentato rischio di infarto che ne hanno causato il ritiro dal mercato, ma resta appetibile (forse ancora di più ora) la ricerca di sostanze capaci di compiere lo stesso lavoro o un lavoro simile, vista l’incidenza dell’obesità e del diabete di tipo 2 nelle popolazioni occidentali.

PPAR-gamma ed alimenti. Trovare un possibile legame tra gli alimenti ed il comportamento dei PPAR-gamma è una faccenda interessante, anche perchè è consolidato che un regime vegetariano o l’aderenza a diete ricche di vegetali, come la dieta mediterranea tradizionale, riduce il rischio dell’insorgenza del diabete di tipo 2. A corroborare queste indicazioni giungono poi i dati relativi ad alcune popolazioni che più rapidamente di altre hanno effettuato la transizione da una dieta ricca di vegetali spontanei ricchi di fibre e polifenoli ad un’alimentazione raffinata di stampo occidentale. Indiani d’America, polinesiani, nativi delle Hawaii sono difatti in vetta alle statistiche mondiali riguardanti  l’incidenza di sovrappeso, diabete e altre malattie metaboliche potenzialmente correlabili ai recettori PPAR-gamma, in quanto basate su una matrice anche genetica. Oltre ad altri benefici già noti a riguardo (ad es. il contributo delle fibre), potrebbero infatti essere presenti nei vegetali edibili altri fattori che contribuiscono al risultato complessivo e per scoprirlo da qualche anno si stanno scandagliando gli alimenti derivati da piante, al fine di verificare se ad esempio contengono molecole capaci di agire in modo selettivo sui recettori PPAR-gamma riducendo la resistenza all’insulina o limitando l’insorgenza dell’obesità. Tornando ab ovo, gli autori del nostro’articolo sul vino hanno saggiato 12 varietà dell’alcolica bevanda analizzandole chimicamente, valutandone l’azione nei confronti dei recettori PPAR-gamma e confrontandola con quella del rosiglitazone. L’acido ellagico (assorbito dal vino durante la stagionatura in botte, ma abbondante in molte altre piante) e molte catechine esterificate con acido gallico tra cui l’epigallocatechina gallato (la stessa del tè verde più volte citata qui) sono in grado di legarsi allo stesso recettore del rosiglitazone ed i vini rossi ne contengono maggiori quantità rispetto a quelli bianchi. La capacità di interagire con i recettori PPAR-gamma mostrata da queste molecole non è peraltro una novità. Nel 2009 è stato pubblicato uno studio analogo da parte degli stessi autori, relativo ad un’ampio ventaglio di piante alimentari ed i risultati avevano indicato per melograno (40% di acido ellagico, guarda caso), nelle mele, nel chiodo di garofano ed in alcuni flavonoidi diffusi negli alimenti (miricetina e quercetina) le migliori performance di interazione alimento-recettore. Questo studio è più raffinato dal punto di vista farmacologico e pur con certi limiti suggerisce che un’adeguata calibrazione di alimenti vegetali potrebbe permettere di ottenere una sintonia fine favorevole nell’azione dei recettori PPAR-gamma . Peraltro si somma ad altri, che hanno suggerito una medesima azione da parte di altri fattori nutrizionali abbondanti nelle diete sopracitate, come gli acidi grassi polinsaturi e vari isoflavoni della soia, o di specifici derivati vegetali come liquerizia ed il ginseng. Solo in rari casi, tuttavia, l’intensità in vitro era paragonabile a quella del rosiglitazone e solo per poche delle piante selezionate sono disponibili dati in vivo.

Aspetta un attimo. L’articolo sul vino contribuisce ad aprire una strada interessante ma non porta ad un traguardo definitivo; in un ipotetico Giro d’Italia rappresenterebbe il prologo di pochi chilometri che non consente di prevedere il vincitore finale. Innanzitutto, il lavoro si limita a fare esperimenti in provetta, mescolando sostanze e recettori per verificare se le prime si legano ai secondi. Effettivamente si legano, anche a concentrazioni molto basse e confrontabili con quelle del rosiglitazone ma questo non autorizza affatto, come fanno gli autori nell’abstract, ad affermare che “cento millilitri di vino rosso sono equivalenti a circa 1.8-18 mg di rosiglitazone” senza confondere gravemente il lettore.  Dire che due diverse sostanze attivano un recettore non garantisce automaticamente un identico risultato da parte dell’attivazione in una cellula in un tessuto reale, regolato da una molteplicità di sistemi interconnessi e tra loro dipendenti. Ad esempio nel caso dei PPAR-gamma il legame sostanza-recettore può produrre segnali diversi, uno (trans-repressione) porta alla riduzione della glicemia mentre l’altro (trans-attivazione) porta alla regolazione dell’adipogenesi. L’articolo sul vino non spiega quali dei due esiti si può ottenere con acido ellagico ed epicatechine gallate, per cui l’esito finale potrebbe non essere ipoglicemizzante. Siamo abituati, nella semplificazione necessaria a spiegare sistemi complessi come i recettori che modulano il nostro organismo, a descrivere queste strutture con metafore che richiamano l’interruttore: se è aperto abbiamo un effetto, se è chiuso ne abbiamo un altro. In realtà questa risposta binaria è rara e molto più spesso i sistemi recettoriali operano come amplificatori, in cui l’intensità del segnale può essere modulata, aumentata o diminuita ed in cui la qualità dell’audio può essere trasformata o distorta in funzione delle regolazioni indotte dal farmaco. Sapere che una sostanza “mette le mani” sul recettore non permette di sapere che musica uscirà.

Sia l’articolo sul vino che quello sulle piante commestibili hanno quindi un limite consistente, già anticipato. Forniscono un’indizio interessante ma non approfondiscono gli aspetti farmacologici legati alla reale disponibilità di queste molecole nel nostro organismo, deducendo di fatto un’equivalenza quisitamente teorica. Non si sa se la somministrazione di acido ellagico, ad esempio, potrà garantire un effetto ipoglicemizzante paragonabile a quello del rosiglitazone mentre si sa che, almeno nei modelli animali, molecole come l’EGCG possono effettivamente ridurre la resistenza delle cellule all’insulina e che diete in cui le fonti di epicatechine gallate sono particolarmente abbondanti limitano l’insorgenza del diabete mellito di tipo 2. Al tempo stesso, l’aumento costante di evidenze su piante alimentari e loro costituenti in grado di interagire con la classe dei PPAR non può essere trascurato, in quanto lascia trasparire una possibile sovrapposizione tra la loro moderata influenza ed i benefici di certe diete nel comntrollo del peso, della glicemia e delle dislipidemie (o gli squilibri metabolici indotti da altre).

Cosa dicono questi articoli:  alcuni polifenoli presenti negli alimenti di origine vegetale interagiscono, in vitro e talora in modo selettivo, con i recettori PPAR-gamma, una classe ampia e coinvolta sia nel meccanismo di resistenza all’insulina che nell’adipogenesi. Un loro consumo regolare ed abbondante potrebbe essere legato e contribuire in parte alla riduzione del rischio di insorgenza del diabete mellito di tipo 2 riscontrabile nei vegetariani e presso popolazioni con diete molto ricche in frutta, verdura, tè verde, prodotti a base di soia. Lo sviluppo di ipoglicemizzanti orali a partire da molecole come l’acido ellagico è ben lungi da venire: occorre verificare come si comportano nell’uomo.

Cosa non dicono questi articoli: le piante e gli alimenti non contengono rosiglitazone, ma sostanze in grado di produrre effetti talvolta analoghi per intensità in sistemi artificiali. Data la complessità del sistema PPAR e dei suoi effetti fisiologici occorre verificare quale sia il reale tipo di risposta di queste molecole. Il passaggio dall’azione in vitro a quella sull’uomo non è dimostrato e non è detto che queste sostanze vengano assorbite in quantità sufficiente da parte del nostro organismo nè che possano raggiungere il bersaglio senza essere prima state trasformate, causandone una disattivazione, dalla flora batterica intestinale o dai sistemi di detossificazione.  Non esistono reali evidenze che il consumo di vino possa aiutare a controllare la glicemia nelle persone affette da diabete mellito di tipo 2, anzi la concomitante presenza di alcool e zucchero nel vino rappresenta un limite al rapporto rischio/beneficio e non è consigliabile l’uso del vino per chi soffre di questa patologia.

Zoechling, A., Liebner, F., & Jungbauer, A. (2011). Red wine: A source of potent ligands for peroxisome proliferator-activated receptor γ Food & Function, 2 (1) DOI: 10.1039/C0FO00086H
Mueller, M., & Jungbauer, A. (2009).
Culinary plants, herbs and spices – A rich source of PPARγ ligands Food Chemistry, 117 (4), 660-667 DOI: 10.1016/j.foodchem.2009.04.063

Murphy, G. (2000). PPAR-γ agonists: therapeutic role in diabetes, inflammation and cancer Trends in Pharmacological Sciences, 21 (12), 469-474 DOI: 10.1016/S0165-6147(00)01559-5

Tonstad, S., Butler, T., Yan, R., & Fraser, G. (2009). Type of Vegetarian Diet, Body Weight, and Prevalence of Type 2 Diabetes Diabetes Care, 32 (5), 791-796 DOI: 10.2337/dc08-1886

Huang, T., Kota, B., Razmovski, V., & Roufogalis, B. (2005). Herbal or Natural Medicines as Modulators of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors and Related Nuclear Receptors for Therapy of Metabolic Syndrome Basic Clinical Pharmacology Toxicology, 96 (1), 3-14 DOI: 10.1111/j.1742-7843.2005.pto960102.x

Chi ha scoperto gli antibiotici?

Nelle schermaglie tra prodotti naturali e non, gli antibiotici rappresentano un’ambiguità insanabile: nascono grazie alle guerre acerrime tra muffe, funghi e batteri ma sono da sempre cooptati da big-pharma e pertanto malvisti dai puristi del naturale. Questi ultimi -ma anche i farmacologi dalla mente aperta- potranno condividere interessi in questo articolo.  In breve, da analisi forensiche su alcuni scheletri nubiani d’epoca faraonica, si è verificata la presenza di tetraciclina in dosaggi compatibili con una somministrazione prolungata di tipo terapeutico ed in grado di giustificare la minore incidenza di infezioni ossee rispetto alle zone circostanti.  Vuoi vedere che sulle rive del Nilo, come suggeriscono gli autori, qualche guaritore o qualche mastro birraio aveva trovato il modo di produrre una bevanda fermentata con un additivo speciale e si era accorto che faceva guarire le persone?

Anche se la notizia sta girando come se fosse senza precedenti, in realtà rappresenta un tassello di conferma ad una serie di ricerche (e polemiche) che si protraggono da vent’anni giusti e nate con questo articolo apparso su Science (in pdf) ed approfondita con indagini etnografiche, che hanno portato a descrivere bevande fermentate lontane parenti di quella che attualmente definiamo “birra”. Le tetracicline infatti vengono prodotte da ceppi di Streptomyces che possono essere presenti sui cereali coltivati alle condizioni ambientali dell’alto Egitto e che a determinate condizioni possono prevalere su altri microrganismi durante la fermentazione, accumulando antibiotici nel prodotto finale. Le tetracicline inoltre presentano l’effetto collaterale (che stavolta gioca a favore) di accumularsi in denti ed ossa e le analisi recenti confermano che quella tetraciclina si è accumulata all’epoca, quando ancora i legittimi proprietari erano in vita e non post-mortem a causa di una contaminazione da parte di ceppi di Streptomyces. La definizione più precisa dei dosaggi inoltre conferma l’ipotesi di un uso alimentare, prolungato e compatibile con l’uso non ricreazionale della “birra” dell’epoca e tale da essere considerato come voluto: chi assumeva quel cibo-farmaco sapeva che giovamenti poteva trarne.

Tuttavia, la nascita della prima bevanda antibiotica consapevole sarebbe in realtà frutto del caso e della buona sorte degli abitanti delle zone più densamente popolate. Gli Streptomyces popolano preferibilmente i suoli e potrebbero essersi accumulati nei cereali stoccati nel vasellame di fango secco, usato nella zona da mercanti e produttori. La contaminazione sarebbe quindi il frutto inconsapevole (ma consapevolmente sfruttato) di una pratica durante la fase di post-raccolta e commercializzazione. Nelle popolazioni più tipicamente rurali dedite ad un consumo più immediato infatti, le tetracicline non sembrano essere presenti ai medesimi livelli.

Oltre all’aspetto affascinante dell’intreccio tra discipline differenti ed all’ovvia curiosità della notizia, la conferma dovrebbe far riflettere sui saperi orfani e sulle informazioni tradizionali mandate alla discarica perchè considerate unfashionable: se questo vantaggio legato ad una pratica terapeutica tradizionale fosse stata compresa o almeno tramandata in qualche modo ai posteri della rivoluzione scientifica, avrebbe potuto anche anticipare di quel poco la disponibilità di farmaci salva-vita come gli antibiotici. Che è invece avvenuta meno di cento anni fa, sempre per caso.

Mentalità

Tira una strana aria attorno ad una mentina, di quelle per tener fresco l’alito ed evitare imbarazzanti situazioni con colleghi, amici e spasimanti. La Wrigley, colosso del settore dolciario e come dicono quelli che ne sanno azienda leader del settore, è stata oggetto l’anno scorso di una class-action da parte di un’associazione di consumatori americani, per via di un claim ambiguo riguardante la linea di gomme da masticare e di caramelle Eclipse. Questi prodotti si distinguono dalla concorrenza per la presenza di un estratto di corteccia di magnolia, che garantirebbe il contrasto preventivo dell’alitosi grazie ad un’azione antibatterica. Buona parte dei cattivi odori che causano la pesantezza dell’alito è infatti dovuta a processi di fermentazione di residui di cibo da parte di batteri presenti su lingua e gengive ed appartenenti a vari generi tra cui Fusobacterium, Streptococcus e Porfyromonas, che pasteggiando garruli sui residui proteici di cibo producono sostanze di scarto volatili solforate (sulfuri e mercaptani) o azotate (ammine e indoli) dall’inconfondibile, mefitico odore. Il claim asociato al prodotto ed oggetto di contestazione era il seguente: “Natural germ killing” – “Now Eclipse contains a natural ingredient, scientifically proven to help kill the germs that cause bad breath”. L’evoluzione recente della disputa è che la Wrigley ha accettato di modificare questa affermazione, di pagare una multa di 7 milioni di dollari da rimborsare ai consumatori ed a quanto pare ha anche deciso di sospendere temporaneamente l’impiego dell’ingrediente (probabilmente più che altro per questioni di cattiva pubblicità).

L’estratto di corteccia di magnolia noto come MBE è innanzitutto considerato sicuro ed ha limiti di tossicità più che accettabili, il che esclude dalla contesa ogni aspetto legato alla nocività. Non ha quasi aroma, il che ne permette la formulazione in prodotti aromatizzabili a piacere in funzione dei trend di mercato e dei gusti del consumatore target. E’ costituito da una piccola frazione di olio essenziale e per oltre il 96% da due neolignani chiamati magnolol e honokiol, per i quali è disponibile una discreta letteratura che, limitandoci allo specifico, ne descrive l’efficacia nell’inibire in vitro la crescita di numerosi batteri inclusi quelli prosperanti nel cavo orale e che causano flogosi come gengiviti e  periodontiti. Se ne conosce anche il probabile meccanismo: agiscono nel breve termine senza entrare nella cellula batterica ma attraverso un’azione simile a quella dei surfattanti anionici, la cui efficacia è maggiore durante le fasi di replicazione delle cellule. In termini di resa in vitro questo estratto sembrerebbe attivo a concentrazioni molto basse, inferiori a 10 microgrammi per millilitro, ovvero molto maggiori di quelle tipiche degli antibiotici ma comparabili ad antibatterici come la clorexidina. Anche la struttura stessa delle sostanze ci dice qualcosa: si tratta di molecole molto simili ai fenoli ma assai meno volatili. E’ disponibile infine un articolo specifico che descrive l’efficacia orale in vivo di queste gomme da masticare addizionate di MBE, con una inibizione del 40% della popolazione batterica del cavo orale in volontari sani dopo circa un’ora di ruminazione.

Se esistono delle evidenze scientifiche dove sta il problema? Perchè tanto chiasso, aule di tribunale, levate di scudi e perchè l’azienda non ha vinto la causa? Perchè in ambito alimentare come in ambito medico una singola evidenza scientifica non è sinonimo di “dimostrazione scientifica” e l’unico studio disponibile sull’uomo è stato condotto su nove soli individui. La scienza suggerisce una maggiore o minore probabilità che un evento abbia luogo ed in questo caso suggerisce che l’MBE potrebbe essere potenzialmente un buon ingrediente e non solo in ambito alimentare, ma dire che la sua azione antibatterica è scientificamente provata contro i batteri dell’alitosi rappresenta una corsa in avanti azzardata: i dati a suffragio di questa ipotesi non sono sufficienti. A ben guardare l’articolo gli stessi autori del resto affermano che “Although the MBE gum did not show statistically significant germ-kill compared to Eclipse Winterfresh gum, probably because of the small number of subjects, it showed a clear trend of the germ-kill benefit for
MBE-containing chewing gum compared to placebo gum
“, ovvero ammettono che il risultato è da considerarsi incoraggiante ma preliminare, sebbene la frase sia posta con una forma che tende un po’ capziosamente a far pendere la bilancia dalla parte dell’ottimismo più che da quella della critica asettica del dato.

La controversia si allarga e si complica infatti quando si va ad osservare chi ha prodotto le pubblicazioni scientifiche relative all’azione antialitosi dell’estratto di magnolia nei chewing-gum e nelle mentine: il Wrigley Science Institute, ovvero un’emanazione diretta dell’azienda interessata. Mancano controprove neutrali e super-partes. Che le aziende producano evidenze scientifiche è, sia ben chiaro, cosa buona e giusta oltre che motore vitale dell’innovazione in ogni campo. Tuttavia, presentare queste evidenze autoprodotte come risultato della comunità scientifica internazionale costituisce una leva di marketing molto ambigua sulla percezione neutra che i consumatori hanno della scienza.  Sarebbe interessante sapere se e quanto questo aspetto ha pesato nella risoluzione della controversia legale.

Sbatti il morto in prima pagina

La rassegna stampa odierna ha portato a riva una velina dell’ANSA relativa ad un’indagine dell’Istituto Superiore della Sanità con annessa campagna, puntualmente ripresa da vari quotidiani. Qui, ad esempio, la versione dell’Unità. La lettura del testo e l’impostazione del documento mi hanno fatto alzare qualche sopracciglio. Prima dei movimenti, una premessa: qualunque iniziativa mirata ad aumentare la sicurezza dei consumatori, la liceità dei prodotti, la prova della loro efficacia e volta a sostenere operatori competenti ed onesti è non dico giusta, ma sacrostanta e più volte ho trattato di limiti e rischi nei prodotti erboristici. Una lettura ragionata dell’annuncio tuttavia smuove l’arcata sopraccigliare per più motivi.

Primo sopracciglio. Lo status dei prodotti erboristici è ambiguo e questa velina è l’araldo di tale confusione. Come ogni erborista sa, i prodotti citati sono posti in commercio per legge con una dicitura evidente: “integratore alimentare”. “Alimentare”, nel senso comune del consumatore, sta a fianco di “commestibile”, “mangiabile” e si colloca molto più vicino a “sicuro” di quanto non faccia il termine “farmaco” o “medicina”, categorie per le quali l’esistenza di un equilibrio tra rischio e beneficio è ben compresa da tutti, anche istintivamente. Se i prodotti a base di piante medicinali vengono presentati per legge alla stregua di alimenti, non si può pretendere che il messaggio recepito dal consumatore sia “devo stare attento”.

Secondo sopracciglio. Se i prodotti sono associati agli alimenti, anche se ad una classe non generica, perchè non consultare l’INRAN ed i suoi esperti? Perchè il riferimento non è EFSA con la sua giusta e severa politica sui claims? Garattini parla di “medicinali”, la normativa di “integratori alimentari”. Se la confusione circa la collocazione di questi prodotti è radicata fino alle istituzioni, è poi arduo pretendere che il consumatore abbia chiara la situazione. Tracciare una linea più precisa tra cosa è medicinale e cosa è alimentare potrebbe essere un passo utile.

Terzo sopracciglio. Morti e feriti fanno sempre da vessillo, da richiamo. Le cifre a corredo della campagna dell’ISS sono figlie della scarsa informazione dei consumatori o di scarsa qualità dei controlli? Quante delle reazioni avverse citate sono state causate da sofisticazioni, da prodotti adulterati, da farmaci fraudolentemente aggiunti ad integratori alimentari? Questo problema esiste e non è compito del consumatore risolverlo, lo può solo subìre. Se, come dice Garattini “non si sa quali principi attivi possono contenere” il problema è del consumatore o dell’assenza legislativa? Il sistema di farmacovigilanza offre una copertura adeguata? E poi, il rischio di decesso ed ospedalizzazione susseguenti ad intossicazioni alimentari o ad allergie alimentari è comparabile o rientriamo in un range fisiologico?

Quarto sopracciglio. Informare il consumatore, lo ripeto, è cosa buona e giusta. Garantirlo però forse è meglio. Anzichè lanciare messaggi che vanno verso una repressione del consumo, si potrebbe lavorare anche su un sistema che offre -magari imponendoli- maggiori controlli a quanto commercializzato senza basarsi solo su un comntrollo in post-vendita in cui il consumatore funge da beta-tester sulla propria pelle. Magari preoccupandosi non solo di formare chi consuma ma anche chi lo deve tutorare, informare, educare al consumo consapevole. Quanti medici sono adeguatamente formati per soddisfare le esigenze del consumatore di prodotti erboristici? Quanti sono competenti in materia? Credo che le mancate segnalazioni ai medici-sentinella nascano più da una discrasia causata dalla scarsa compresione del fenomeno da parte della classe medica che non dall’inavvedutezza del consumatore. O detto ribaltando il problema con un esempio: si chiede al consumatore di avvisare il medico quando si combinano farmaci e prodotti erboristici, ma quanto medici sanno fornire ai loro pazienti sotto terapia anticoagulante un elenco preciso di integratori da evitare, per prevenire il rischio di combinazioni pericolose?

Se ci sono erboristi o operatori del settore in ascolto, mi piacerebbe sapere che ne pensano. La mia opinione è che il lavoro sulla consapevolezza del consumatore scarichi semplicemente su quest’ultimo responsabilità normative, di controllo e di soddisfazione delle esigenze di mercato che spetterebbero invece ad altri.

Per resistere alla crisi, ci vuole una certa fibra

Secondo l’analista di mercato Leo Shapiro durante le fasi di recessione si vendono un sacco di lassativi, perchè la gente è stressata e soffre di costipazione. Al contrario, durante i boom economici i deodoranti vanno alla grande, perchè la gente è su di giri, va a ballare ed evidentemente non vuole fare brutte figure coi potenziali partner. Non siamo esattamente in un’epoca di boom, per cui deduco che se l’analisi apparsa recentemente è corretta, lavorare sul transito intestinale può essere interessante. A maggior ragione se il problema della stitichezza, a prescindere dall’andamento delle economie, impegna la classe medica per qualcosa come oltre 6 milioni di visite annue solo negli Stati Uniti.

Il costipato del ventunesimo secolo ha a disposizione diverse armi per rimettere in moto il suo intestino stressato. Non tutte hanno lo stesso prezzo, non tutte hanno la stessa efficacia e non tutte godono dello stesso battage pubblicitario, ma una volta ricordata l’importanza di una dieta variata e del movimento (altri due fattori che risentono della crisi: si mangia peggio, ci si gratifica con cibi inadatti e si fa meno sport, un loop deleterio), i punti focali sono tre: fibre solubili e insolubili, fermenti lattici, lassativi. Per tutti il legame con l’alimentazione è solidissimo, mentre per fibre e lassativi è altrettanto solido il legame con le fonti vegetali. Ma quale opzione offre i migliori vantaggi in senso nutrizionale, per prevenire il problema nella maniera meno invasiva e meno drastica?

In Finlandia hanno provato confrontare tre comuni ipotesi antistitichezza usando prodotti semplici e di facile reperibilità: pane di segale integrale, fermenti lattici a base di Lactobacillus rhamnosus GG e lassativi di vario tipo, il tutto messo a confronto con un controllo a base di pane bianco. Hanno creato diversi gruppi riunendo persone con problemi di costipazione ed hanno monitorato il comportamento del loro intestino, verificando anche il resto della loro dieta. Il risultato mette in fila quanto segue: il pane nero migliora del 60% la consistenza delle feci e la facilità di espulsione delle stesse, oltre ad incrementare la frequenza del 23% rispetto al controllo. Il Lactobacillus rhamnosus ha invece fatto cilecca su tutta la linea ed anche la sua addizione alla dieta con il pane nero non migliora gli effetti di quest’ultimo.

I responsabili principali di questa azione sembrano essere gli arabinoxilani, polisaccaridi non amilacei appartenenti alla classe delle fibre solubili ed eccellenti prebiotici, che favorirebbero la colonizzazione dell’intestino da parte della flora batterica più adatta a favorire le funzioni digestive. Una fragilità dello studio, l’aver lasciato libertà d’impiego ai pazienti del gruppo trattato con lassativi, col risultato di avere tipologie differenti di prodotti e di meccanismo d’azione raccolti in un’unica categoria. Un punto forte dello studio: aver scelto una popolazione mediamente sana, fattore che rende questa ricerca utilizzabile a sostegno di un possibile claim salutistico per il pane integrale di segale in sede EFSA.

La conferma di queste indicazioni può apparire superflua o ridondante, una ripetizione di qualcosa già da tempo uscito dall’anedottica e definito con chiarezza univoca. Eppure, come riportato in una review sistematica del 2005 “there is paucity of trials for many commonly used agents“, soprattutto di quelli applicati a persone normali, non medicalizzate (mentre ad esempio parecchio esiste su stati patologici, come quelli associati alla sindrome del colon irritabile). Ad esempio, mancano trial solidi di confronto tra le diverse tipologie di fibre solubili ed insolubili e tra le loro diverse fonti vegetali (psillio, beta glucani da avena, grano, segale, orzo, pectine da verdure, ecc.) che possano fungere da benchmark per il trattamento non farmacologico della stipsi.

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Constipation Is Relieved More by Rye Bread Than Wheat Bread or Laxatives without Increased Adverse Gastrointestinal Effects
Holma R., Hongisto S.M., Saxelin M., Korpela R.
J. Nutr. (January 20, 2010). doi:10.3945/jn.109.118570

Rye bread and lactobacilli modify the colonic environment and have the potential to relieve constipation and could be a safe and convenient alternative to laxatives. The effects of rye bread and cultured buttermilk with Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) on bowel function and colon metabolism were investigated and compared with laxatives in 51 constipated adults. They were randomized to receive whole-grain rye bread (minimum 240 g/d), LGG (2 x 1010 colony-forming units/d), whole-grain rye bread (minimum 240 g/d) + LGG (2 x 1010 colony-forming units/d), white wheat bread (maximum 192 g/d), or laxatives (as usual for a participant) for 3 wk. Participants recorded their dietary habits, bowel function, and gastrointestinal symptoms. Fecal weight, pH, SCFA and bacterial enzyme activities, total intestinal transit time (TITT), and breath hydrogen were determined. Rye bread, compared with white wheat bread, shortened TITT by 23% (P = 0.040), increased weekly defecations by 1.4 (P = 0.014), softened feces [odds ratio (OR) 3.98; P = 0.037], eased defecation (OR 5.08; P = 0.018), increased fecal acetic acid and butyric acid contents by 24% (P = 0.044) and 63% (P <0.001), respectively, and reduced fecal β-glucuronidase activity by 23% (P = 0.014). Compared with laxatives, rye bread reduced TITT by 41% (P = 0.006), fecal β-glucuronidase activity by 38% (P = 0.033), and fecal pH by 0.31 units (P = 0.006). LGG did not relieve constipation or significantly affect colonic metabolism. Gastrointestinal adverse effects did not significantly differ among the study groups. In conclusion, rye bread relieves mild constipation and improves colonic metabolism compared with white wheat bread and commonly used laxatives without increasing gastrointestinal adverse effects.