Si può curare la malaria con una tisana?

L’illustratrice Inkspinster, nella strip che ho preso in prestito per la copertina, ironizza sull’efficacia millantata da certe tisane. Non tutti gli infusi e non tutti i decotti in realtà sono mendaci e sebbene siano molti i produttori e i pasionari desiderosi di spararla grossa, è possibile discriminare tra obiettivi raggiungibili e mistificazioni. Talvolta con buon senso, talvolta con due calcoli. Ad esempio, quando l’azione non necessita di principi attivi dosati al milligrammo, quando le dichiarazioni rientrano nel novero del possibile e fino a che non si entra nel trattamento di patologie gravi o sensibili, una data tisana può aiutare a stare meglio. Tuttavia, oltre ai casi non-terapeutici illustrati nella strip (le balle del marketing colpiscono meglio quando il bersaglio è soggettivo e volubile, come la vanità umana), la forma-tisana è al centro di discussioni accese anche per applicazioni mediche assai più serie, come nel caso delle terapie antimalariche. E visto che questa settimana è stato assegnato il premio Nobel per la medicina proprio a chi decenni fa ha introdotto la scienza medica occidentale all’uso di Artemisia annua e del suo metabolita artemisinina, la questione è tornata di grande attualità. E visto che la cosa solleva dal fondo del bicchiere vari corpuscoli sedimentati nel tempo, rendendo le acque torbide, per vederci chiaro può servire un piccolo riassunto di quel che i ricercatori hanno scoperto sull’uso di Artemisia annua in forma di decotto.

Una molecola da Nobel. Da diversi anni tra le terapie consigliate dall’Organizzazione Mondiale per la Sanità contro la malaria sono presenti alcuni derivati vegetali, identificati a partire da una pianta di origine cinese chiamata Artemisia annua o qīnghāo. Il principio attivo più abbondante in questa pianta si chiama artemisinina ed è accumulato in peli secretResearchBlogging.orgori presenti sulle foglie (più in quelle giovani, meno in quelle vecchie), che nella medicina tradizionale cinese erano impiegate come febbrifugo in miscela con altri ingredienti. Per i chimici l’artemisinina è un sesquiterpene lattonico dotato di un originale struttura perossidica effettivamente molto attivo nei confronti di varie tipologie di malaria e soprattutto adatto ad essere combinato con altri farmaci nei casi in cui Plasmodium falciparum e i suoi fratelli responsabili della malattia hanno sviluppato resistenza alle terapie farmacologiche tradizionali. In particolare, come suggerito dall’OMS nelle sue linee guida, l’artemisinina e i suoi derivati possono essere usati nel trattamento (ma non nella profilassi, ovvero nella cura e non nella prevenzione) della malaria non complicata sia per via orale che per via endovenosa. Il consiglio, per limitare il rischio di insorgenza delle temutissime resistenze al farmaco, è quello di usare l’artemisinina pura esclusivamente in combinazione con altri principi attivi: in questa maniera si rallenta la probabilità che il plasmodio trovi il modo di svicolare dal veleno con un artificio evolutivo. Sfortunatamente, Artemisia annua produce poca artemisinina, o meglio non ne produce abbastanza da soddisfare le nostre esigenze terapeutiche attuali e inoltre lo scenario è reso più complicato dalla variabilità produttiva della pianta, che accumula artemisinina in quantità diverse a seconda delle latitudini, delle altitudini, del momento di raccolta e delle varietà coltivate: in alcune condizioni l’accumulo è pari a zero e al massimo raggiunge l’1,5% del peso secco nelle varietà più produttive. Raramente si superano i 70 kg per ettaro, sufficienti a curare circa 10.000 tra i 400 milioni di malati annui.  Come sempre, non è la pianta a curare ma quel che ci sta dentro, come ben sapeva Youyou Tu quando ha avviato i suoi studi. Per questi motivi molti gruppi di ricerca sono al lavoro per ottenere varietà più produttive o sviluppare vie di sintesi artificiale (ad alta resa e baso costo) del composto, tali da permettere un accesso al farmaco anche da parte dei meno abbienti. L’artemisinina e i suoi derivati attualmente non hanno però un prezzo e una diffusione tali da essere facilmente accessibili a tutte le popolazioni che vivono là dove la malaria è un problema endemico, luoghi nei quali la sovrapposizione tra povertà e incidenza della malattia è purtroppo un dato di fatto. Questo stato delle cose ha indotto alcuni a suggerire l’impiego di forme più economiche, promuovendo la coltivazione di Artemisia annua nelle aree più povere del pianeta e suggerendo l’uso di tisane e decotti anche per la profilassi antimalarica, oltre che per il suo trattamento. Questa idea, che coincide con un ritorno alle pratiche etnomediche da cui la neo-Nobel Youtou Tu era partita per scoprire l’artemisinina, ha purtroppo limiti seri e controindicazioni da non trascurare.

nm.3077-F2La tradizione ha i suoi limiti. Il primo ostacolo a questo approccio è di tipo puramente chimico: l’artemisinina non è completamente idrosolubile, al punto che uno dei derivati semi-sintetici in commercio (la diidroartemisinina) è stato sviluppato apposta per aumentare la solubilità in acqua. Questo significa che una ridotta parte della già poca artemisinina presente nelle foglie viene estratta dall’acqua, anche calda. Inoltre, le condizioni di preparazione dell’infuso influenzano sensibilmente la quantità di principio attivo estraibile: nelle migliori condizioni si ottengono circa 85 mg di artemisinina per litro di infuso e mediamente le quantità ottenibili con una procedura casalinga raggiungono i 50 mg di artemisinina per litro. Ovviamente questi valori possono aumentare incrementando la quantità di erba usata, operazione che però riduce la resa di estrazione e porta a ottenere un massimo di 200 mg per litro. Il punto critico di questa operazione non è però la quantità estraibile, quanto la mancanza di uniformità: il tempo di infusione e la temperatura dell’acqua influiscono, come è intuitivo, in modo consistente e già 10 °C in meno nell’acqua usata causano riduzioni di 8 volte, cosa che rende assai ostica una standardizzazione della somministrazione. La dose di artemisinina somministrata non in combinazione con altri farmaci dovrebbe permettere di raggiungere quantità comprese tra i 3 e i 5 grammi in 5 giorni, ovvero sarebbe necessario far bere giornalmente numerosi litri del migliore infuso possibile al paziente. Migliore in senso farmacologico e non certo organolettico, dato che la bevanda è terribilmente amara. La probabilità che i pazienti così trattati non assumano la corretta quantità di principio attivo è altissima: la pianta di partenza, se non standardizzata (ovvero se non monitorata per il suo contenuto in artemisinina) potrebbe esserne troppo povera, andrebbe usata dopo pochi giorni dalla standardizzazione (l’artemisinina è instabile e si degrada durante la conservazione), i tempi e la temperatura di preparazione potrebbero variare, il quantitativo di erba potrebbe essere insufficiente, la quantità bevuta dell’amarissimo decotto potrebbe essere troppo scarsa. L’altro grosso limite del decotto è nei risultati. Si è infatti visto che questo riesce sì ad eliminare i sintomi della malaria e a ridurre nei malati i parassiti al di sotto dei limiti “rivelabili”, ma non riesce sempre a eliminarli del tutto. Il paziente sta bene, ma è probabile che quei pochi parassiti che scampano e che sfuggono anche alle maglie delle misurazioni meno precise siano anche i più resistenti all’artemisinina e agli altri composti estratti durante l’infusione della pianta. Questo sembra avvenire perché il parassita ha più stadi vitali e l’artemisinina non pare ugualmente efficace nel colpire il plasmodio in ciascuno di essi, col rischio tra l’altro che lo stesso paziente apparentemente guarito vada incontro a gravi recrudescenze della malattia in futuro. Analogamente a quanto avviene con le cure antibiotiche parziali, questo trattamento potrebbe sì coadiuvare il trattamento di alcuni pazienti, ma aumenterebbe un rischio che non ci possiamo permettere, ovvero che il plasmodio della malaria sviluppi resistenza anche a questo rimedio rendendolo inefficace nel futuro. La soddisfazione di curare alcuni singoli nel presente può trasformarsi in una condanna per milioni di futuri malati.

In sintesi. Le indicazioni disponibili convergono nel dire che i dosaggi ottenibili con una tisana o con un decotto sono in genere al di sotto di quelli terapeuticamente efficaci. Inoltre, confermano che la modalità di preparazione dell’infuso può essere molto variabile e quindi la somministrazione reale di artemisinina può essere estremamente fluttuante, cosa che facilita l’insorgenza di resistenza del patogeno al farmaco. E’ vero che nella tradizione medica cinese -da cui il recente Nobel è partito- la pratica prevede il decotto, ma l’uso che se ne faceva era come febbrifugo e non necessariamente come antimalarico, peraltro in presenza di altri ingredienti e in un contesto in cui l’aspettativa di sopravvivenza alla malattia era comunque molto più bassa dell’attuale. Soprattutto, ai tempi in cui si è imposta la pratica, non erano disponibili altre forme di somministrazione e preparazione: si faceva con quel che c’era e non si era consapevoli dei problemi connessi all’insorgenza delle resistenze.

Artemisia, Artemisinin, Wirkstoffe, Natur

Artemisia, Artemisinin, Wirkstoffe, Natur

L’unico scenario è quello di usare la molecola pura combinata ad altri farmaci? Attualmente le cosiddette ACTs (Artemisinin Combined Therapies) rappresentano l’unico approccio in grado di assicurare efficacia e tutela verso la resistenza. Determinate tipologie di combinazione superano il 95% di guarigioni e limitano enormemente il rischio di ricadute, per cui è evidente che il bisogno di forme alternative non è legato all’efficacia, bensì ai costi, all’accesso al farmaco nelle zone più povere e ad intenti più ideologici che terapeutici, cosa che ha portato diverse organizzazioni non governative a promuovere l’uso degli infusi e dei decotti nonostante le raccomandazioni contrarie dell’OMS. In questo contesto diversi ricercatori stanno valutando la percorribilità di altre strategie e negli ultimi tre anni sono comparsi alcuni studi preliminari, nei quali è stata testata l’ipotesi di somministrare direttamente una quantità calibrata di Artemisia annua essiccata, ad alto tenore di artemisinina. Il primo vantaggio di questa opzione sarebbe l’eliminazione della variabilità dovuta alla decozione, tramite la messa in commercio di compresse a base di foglie in grado di raggiungere i dosaggi sopracitati. Questo permetterebbe anche di migliorare l’aderenza del paziente alla terapia, limitando il rischio di assunzioni parziali a causa del cattivo sapore del decotto: secondo le stime preliminari circa 30 compresse da un grammo ogni giorno sarebbero sufficienti. Le valutazioni preliminari sono state condotte su animali e hanno evidenziato che questa forma di somministrazione potrebbe permettere di mandare in circolo nell’organismo una quantità di artemisinina superiore a quella raggiungibile con un infuso e anche con l’artemisinina pura, probabilmente grazie a una diversa dinamica di metabolizzazione e di assorbimento. Questa maggiore presenza nell’organismo si è tradotta in una più rapida eliminazione del plasmodio. Si è anche visto che a medio-lungo termine fornire Artemisia annua ricca in artemisinina per via orale permette di abbattere considerevolmente il rischio di recrudescenze rispetto alla terapia con la sola artemisinina non combinata ad altri farmaci, ma solo a patto che il dosaggio nell’erba sia abbastanzo alto. Tutte cose incoraggianti, ma tutto meno che definitive.

C’è sempre un “ma”. Prima di presentare  questi studi come un’alternativa percorribile, come ho già visto fare, occorre mettere in fila i caveat. Questi studi non hanno ancora riguardato l’uomo e i risultati positivi ottenuti sugli animali potrebbero, come spesso avviene, essere ridimensionati quando si passa al piano di sopra. Ad esempio, la specie di plasmodio usata nei test è un modello che nell’uomo fornisce una minore virulenza rispetto a Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax. Inoltre, non è stato ancora fatto nessun confronto diretto nell’uomo tra gli ACTs e l’assunzione di queste compresse, cosa che impedisce di valutare compiutamente se e quanto la seconda opzione concorrenziale in termini di efficacia e garanzie a lungo termine. Questo approccio, anche qualora confermasse le premesse, non potrebbe poi prescindere da una produzione delle compresse di stampo farmaceutico, centralizzata e monitorata, pena ricadere nei rischi del sottodosaggio e della variabilità. In altre parole, non si presterebbe ad una somministrazione artigianale non controllata senza ricadere negli inciampi di dosaggio che favoriscono resistenze e recrudescenze. Può sembrare tedioso e complicato dover verificare e valutare un gran numero di variabili quando il tempo corre per milioni di malati di malaria nel mondo, persone spesso con scarsissimo potere contrattuale e ancor meno potere d’acquisto, ma il rischio è di condannare non solo loro, ma anche i futuri malati. E non è una cosa su cui si può scherzare con una vignetta.

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3 thoughts on “Si può curare la malaria con una tisana?

  1. Robo ha detto:

    Come al solito sei di una precisione scientifica e di una onestà intellettuale inappuntabili. Complimenti. Sei un punto di riferimento per me. Ciao e grazie.

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