Cold case: kava kava, micotossine ed epatotossicità

ResearchBlogging.orgTra i vantaggi di una dieta variata, ma con elevati contenuti di libri gialli e detective-story televisive, c’è l’attenzione per i vuoti investigativi. Sceneggiatori e scrittori sanno bene che esistono due modi per tenere sulla corda il pubblico: coinvolgerlo nell’indagine rivelando il colpevole solo alla fine o svelarne l’identità da subito centrando poi la narrativa sulla caccia e sugli indizi. Lo studio delle due tipologie, una volta che lo schema dell’indagine entra in testa, fa saltare subito agli occhi eventuali lacune o asimmetrie, che come i sassolini di Pollicino portano alla soluzione e insegnano a non trascurare nessuna pista. I casi irrisolti, del resto, non appassionano solo per la scoperta del responsabile, ma anche per la ricerca degli errori degli investigatori. Nella storia che sto per raccontare non si svelano responsabili impuniti e non ci sono scoop di cronaca nera, ma si spiega quanto un’indagine che ha di mezzo piante e uomini possa essere complicata, suggerendo possibili sospetti da non sottovalutare sulle scene di crimini analoghi. I colpevoli dei cold case seguenti sono infatti ancora ignoti a piede libero e potrebbero colpire di nuovo. 

Il crimine e la scena del delitto. Negli ultimi lustri il mondo dell’erboristeria, della fitoterapia e degli integratori alimentari è stato colpito da alcuni importanti fatti di cronaca, che hanno messo sul banco degli imputati droghe vegetali di buon successo commerciale. Cimicifuga racemosa (ora chiamata Actaea racemosa dai botanici) è una pianta nordamericana i cui rizomi trovano uso come blando fitoestrogeno per trattare i sintomi della menopausa. Piper methysticum (kava-kava) viene invece dalla Polinesia e le sue radici vantano una riconosciuta azione nella modulazione dell’umore e nella cura degli stati ansiosi. Nel 1998 sono state segnalate in occidente alcune decine di intossicazioni epatiche legate al consumo di prodotti a base di kava-kava e a seguito di un decesso e di quattro trapianti di fegato, la pianta nel 2002 è stata ritirata dal mercato quasi ovunque. Varie aziende che avevano fondato il loro business su questa materia prima hanno subito drastici cali di reddito e sono state di fatto vittime indirette degli eventi. Nel 2006-2007 è avvenuto un fenomeno analogo, fortunatamente meno drammatico negli esiti, che ha interessato la cimicifuga. Dopo le prime segnalazioni ne sono arrivate altre (capita sempre così: quando il primo alza la mano poi tutti si sentono liberi di fare domande e raccontare la propria storia) e nel tempo sono state registrate ulteriori epatiti più o meno gravi per altri preparati, alcuni formati da singole piante (Pelargonoium sidoides, Chelidonium majus), altri da miscele (come alcuni prodotti Herbalife) altri ancora da ingredienti comuni come il té verde. Tutti i casi di tossicità epatica riguardanti farmaci (vegetali e di sintesi, non c’è differenza) sono peraltro raccolti e descritti nella banca dati LiverTox della National LIbrary of Medicine americana, in cui si spega anche la complessità dei sintomi e delle cause che possono nascondersi dietro la banale definizione di “danno epatico”. La gamma dei sintomi, la gravità dell’intossicazione e anche il lasso di tempo dopo cui questa si manifesta è infatti molto ampia e complica le indagini, dal momento che difficilmente tutto è sempre riconducibile ad una singola causa scatenante.

56367A scanso di equivoci, non si sta parlando di epidemie o di rischi elevati per i consumatori: i numeri delle segnalazioni avverse per la relazione droghe vegetali-danno epatico sono piccoli rispetto al numero di dosi consumate e di pazienti trattati e successivamente si è riscontrato che quasi il 50% dei casi riportati non era in alcun modo imputabile direttamente al prodotto ingerito dagli intossicati. Secondo molti ricercatori le epatiti causate da piante e farmaci costituiscono un fenomeno sovradiagnosticato, eppure un morto e vari trapianti tra i consumatori di kava reclamano attenzione e non vanno trascurati per impedire nuove vittime e attuare il possibile per ridurre rischi futuri ai consumatori. Pertanto, per ambedue le piante citate la giusta reazione iniziale delle autorità ha previsto il blocco preventivo alla vendita e l’avvio di indagini per capire cosa fosse successo. L’obiettivo, duplice, era limitare sul nascere il numero delle potenziali vittime e “arrestare” rapidamente l’eventuale responsabile. Come vedremo le indagini sono state lunghe, per certi versi infruttuose e viziate, a posteriori, da qualche negligenza.

Confronto all’americana, indizi, alibi, prove e scagionamenti. Fin qui la scena del delitto, quella subito circondata nei telefilm da nastri gialli e neri e sagome di gesso sull’asfalto, con dati noti a chi di queste cose si occupa per professione. Le indagini vennero condotte sui soliti sospetti studiando innanzitutto la tossicologia delle piante interessate. Prima però è stata scandagliata la vita privata delle vittime, spesso sfortunatamente in possesso di un quadro sanitario critico con più malattie pregresse e concomitanti, che potevano aver contribuito a scatenare la reazione. Questo ha portato al citato ridimensionamento dei casi (l’epatite fulminante era dovuta ad altre cause) e ad una critica dell’enfasi data al fenomeno, come già ben raccontato da altri. Nel caso della cimicifuga, ad esempio, l’ipotesi attualmente più probabile (ma non certa) è quella di una “comune” reazione idiosincratica di tipo autoimmune, analoga agli shock anafilattici talora causati in soggetti predisposti da vari cibi comuni come frutta a guscio, pesche, mele, peperoncino, crostacei. Un evento non prevenibile se non informando i soggetti che già sanno di soffrire del problema specifico.

Forse però, e non è affatto infrequente, gli imputati vegetali contenevano sostanze tossiche sintetizzate dalle piante stesse e qualche partita di materia prima ne conteneva al punto da scatenare riposte anomale in alcuni soggetti. Tutte le piante interessate, tuttavia, vantano una lunga e consolidata tradizione d’uso popolare e non erano stati registrati in precendenza eventi di questo tipo. Va detto che l’uso popolare delle piante non offre garanzie tossicogiche assolute, soprattutto è fragile per i danni cronici in cui una correlazione causa-effetto non è di immediato riscontro, ma per i fenomeni acuti con sintomi evidenti a breve termine è un informatore abbastanza attendibile. Inoltre, nei trial clinici svolti per dimostrare l’efficacia di kava-kava e dei kavalattoni che contiene, non si erano notati nei pazienti danni epatici di alcun tipo. L’assenza di segnalazioni precedenti per piante molto usate è quindi un indizio a favore dell’imputato. Diceva Agatha Christie che “un indizio è un indizio, due indizi sono una coincidenza, ma tre indizi fanno una wall_of_crime_scene_tape_1600_clr_8537prova, per cui si sono cercati i due mancanti a favore o contro per via chimica e tossicologica. Di Piper methysticum si usano radici e rizomi, anche perché le parti aeree della pianta contengono un alcaloide e un flavonoide (pipermetistina e flavokavaina B) non immacolati per i loro effetti sul fegato. Tuttavia, dai controlli fatti sul mercato e sulla pianta stessa, queste sostanze o non sono mai state trovate in quantità tali da giustificare il fenomeno nocivo, o le prove tossicologiche hanno dato sempre semaforo verde. In tutti i casi citati lo studio della tossicità dei principi attivi isolati, delle droghe grezze e anche degli estratti di Piper methysticum ha quindi portato a concludere che il loro diretto coinvolgimento nei danni al fegato sarebbe da escludere, almeno a dosaggi comunemente usati e anche oltre. Le lunghe investigazioni sui metaboliti secondari non hanno quindi portato a nulla e la distribuzione è stata rapidamente ripristinata per la cimicifuga, mentre per il kava ancora si attende un via libera definitivo che pare possa arrivare a breve anche in Europa, dopo che altre nazioni ne hanno già riammesso l’uso.

56368Scotland Yard brancola nel buio. Per gli investigatori l’uscita di scena dei soliti sospetti e il ritorno a piede libero delle piante incriminate ha creato una certa confusione, ma occorre comunque risolvere la trama. Fino a che il cold case resta aperto, la criminal mind di turno resta libera di agire, e non è bene. L’analisi dettagliata del caso kava-kava aiuta a capire meglio come andarono le indagini, quali furono gli esiti e quali possono essere stati gli errori dei detective. Alcuni investigatori negli ultimi anni hanno quindi messo tutti gli indizi e tutti i reperti del crimine su una lavagna e hanno iniziato ad osservarli, per costruire il profiling dell’assassino così come avviene nelle serie televisive. Le epatiti fulminanti avevano colpito soprattutto in Germania e in Svizzera, in modo abbastanza localizzato e non diffuso, come ci si aspetterebbe da una materia prima distribuita su scala planetaria: se è la pianta in sé a far male, dovrebbe democraticamente colpire ovunque. Anche la zona di produzione della droga è limitata geograficamente, in quanto Piper methysticum per ecologia e tradizione è tipico dell’isola di Vanuatu e delle aree polinesiane circostanti: coltivatori, esportatori e traders sono un numero ristretto. Altre colpe erano state attribuite all’abitudine occidentale di impiegare estratti concentrati, ottenuti con solventi anziché la bevanda acquosa diluita della tradizione polinesiana. Potevano essere presenti residui, potevano essersi concentrati composti strani e imprevisti. Tutte le indagini successive a riguardo non hanno però portato da nessuna parte: alle concentrazioni di normale consumo nessuna effettiva tossicità è stata riscontrata e i diversi estratti si comportavano in modo identico, senza causare danni comparabili a quelli che avevano causato l’apertura dell’indagine. Inoltre, la tossicità riscontrata per il kava non è mai stata riprodotta in laboratorio, neppure su animali, come se si fosse trattato di un evento unico. Insomma, la droga vegetale in sé e le sostanze che il kava produce hanno un alibi che pare di ferro e davanti a un giudice sarebbero assolte per non aver commesso il fatto. Bisogna ripartire da zero: rimettere al lavoro la Unità di Analisi Comportamentale, rifare il profiling, riverificare le azioni del Soggetto Ignoto.

Altri indizi, altre piste, altre supposizioni, altri possibili indagati. Negli ultimi anni qualcuno ha iniziato a suggerire che forse si stava cercando nel posto sbagliato e che i colpevoli potevano essere altri. O meglio, si cercava nel posto giusto (la droga vegetale) ma questa poteva essere solo un agente passivo, un complice inconsapevole con un coinvolgimento al massimo colposo. Molte micotossine, come le famigerate aflatossine e ocratossine su cui sempre si discute in campo alimentare, così come altre tossine prodotte da funghi e muffe, vantano ad esempio sintomi simili a quelli riscontrati nei casi citati, qualora assunte in grosse quantità in un breve tempo. Inoltre, le fasi di post raccolta dei rizomi di Piper methysticum avvengono in paesi caldo-umidi, spesso con scarsa qualità di conservazione e la materia prima non viene estratta e processata in loco ma sopporta lunghi viaggi via mare prima di arrivare nei paesi di consumo. Tutti questi sono fattori predisponenti al rischio di fermentazioni indesiderate ed è possibile che si possano sviluppare micotossine. A partire dal 2002 le indagini sulla presenza di csiqueste ed altre tossine fungine nelle materie prime erboristiche si sono fatte più puntuali, rivelandone la presenza in molti più casi del previsto, incluse le radici di kava. Eppure, se come riportato nello studio, il 100% di erbe e spezie commerciate contiene micotossine, perché non siamo tutti morti? In realtà le quantità effettivamente assunte con spezie e droghe erboristiche sono molto limitate: il rinvenimento di analoghe concentrazioni di micotossine in mais e grano o in pepe e peperoncino ha due significati totalmente diversi in termini di rischio, dato che le quantità poi ingerite non sono assolutamente comparabili. Lo stesso vale per le erbe essiccate come il kava e la cimicifuga: l’esposizione giornaliera in caso di consumo è di fatto limitatissima e difficilmente causa di danni acuti gravi. Inoltre, le micotossine rinvenute sono quasi sempre in quantità abbondantemente al di sotto dei limiti permessi per materie prime come grano, mais e arachidi, ma ciò non esclude che in condizioni precise se ne possano produrre quantità critiche, che difficilmente spariscono dalla filiera. Chi si occupa di farine, cereali e frutta secca lo sa: le micotossine sono pericolose non solo per la loro potenza e per gli effetti cronici, ma anche per la loro quasi indistruttibilità, dato che non si degradano col caldo o col freddo e restano stabili nel tempo. Quando l’evoluzione sviluppa qualcosa lo fa prova di bomba e non conosce obsolescenza programmata. Alcune partite di kava mal conservate e contaminate da micotossine, in altre parole, potrebbero essere sfuggite alle maglie del controllo e aver fatto danni. Inoltre, all’epoca dei casi citati i controlli erano ancora meno capillari di quelli odierni e non si teneva in dovuto conto la presenza trasversale delle micotossine in prodotti di nicchia come i fitoterapici.

Una rosa è una rosa, ma un estratto di rosa no. Mentre le quantità rivenute delle erbe essiccate non è critica, qualora con esse si producano degli estratti la cosa cambia, perché eventuali tossine vengono concentrate sensibilimente nel processo. Così sulla lavagna del detective incaricato del caso è anche annotato che, nel caso del kava, gli estratti tradizionali sono basati su infusi a base di acqua prodotti da radice fresca, mentre sul mercato occidentale sono disponibili estratti concentrati ottenuti da radici conservate, spesso dopo lunghi viaggi. L’estrazione porta a concentrare i principi attivi, ma potrebbe aumentare anche la quantità di eventuali tossine sviluppate da funghi cresciuti durante trasporto e stoccaggio. Sarebbe dunque utile, a questo punto dell’investigazione, cercare di capire se questa ipotesi delle micotossine è supportata da prove indiziali concrete.

man-96869_1280Sherlock Holmes sosteneva che “di solito sono proprio le cose non importanti che offrono il migliore campo di osservazione” e chi ha seguito le indagini di Salvo Montabano conosce l’importanza delle indicazioni del burbero anatomopatologo legale Pasquano sulle indagini del commissario di Vicata. Purtroppo i due ispettori letterari non sono stati tenuti in grande considerazione da medici e tossicologi all’epoca degli eventi e per kava e cimicifuga alcune indicazioni preziose sono state trascurate. A molti anni di distanza la scena del delitto è andata persa, i controlli sui tessuti lesionati non si possono fare in modo più mirato, i prodotti assunti dai malati di allora non ci sono più, le controanalisi non sono possibili e non è quindi dato sapere se le micotossine più comuni o altre più rare hanno svolto il ruolo in genere attribuito al maggiordomo. Anzi, anche per un investigatore da telecomando come il sottoscritto è curioso scoprire che non solo le micotossine ma neppure il contenuto in pipermetistina, in flavokavaina B e in nessun altro comune agente epatotossico è stato mai controllato negli integratori assunti dagli intossicati dell’epoca. Tutte le prove a disposizione sono esclusivamente di tipo medico e riguardano le analisi cliniche fatte sui pazienti e mai su quello che hanno ingerito. Di fatto, tutto l’impianto investigativo su questi casi si basa su ricerche di laboratorio svolte su prodotti e radici di altra origine e non sui reperti ufficiali, con relativa ipertrofia di teorie e illazioni. Naturalmente non tutti sono d’accordo con l’ipotesi investigativa -perchè tale rimane- delle micotossine, che in effetti presenta alcune lacune a sua volta, ma l’errata procedura investigativa iniziale ha precluso ogni chance di verifica, a meno che l’assassino misterioso non torni in azione lasciando ulteriori tracce. Da verificare con cura, stavolta.

Prevenzione sul territorio. In assenza di pistole fumanti, prevenire la reiterazione del crimine, anche quello perpetrato da un ipotetico sospetto, è importante e porta ad istruire un’altra pratica al commissariato. Questo anche perché alcuni sospettano che, oltre al rischio acuto, queste sostanze potrebbero giocare un ruolo nel rischio di tossicità epatica cronica riscontrata in chi consuma certi tipi di integratori alimentari. La normativa europea sul monitoraggio delle micotossine nel settore erboristico esiste, ma ha maglie ancora abbastanza larghe, forse troppo alla luce delle informazioni raccolte nell’ultimo decennio. All’epoca dello scoppio della querelle-kava e fino a pochi mesi fa, essa si limitava ad equiparare queste materie prime agli alimenti e valevano le stesse soglie della frutta secca e del caffé, senza considerare la possibile concentrazione delle tossine a seguito della produzione di estratti. Inoltre, solo l’ocratossina A e le aflatossine totali erano oggetto di controllo. Ad esempio, alcuni campioni di kava analizzati negli ultimi 10 anni hanno fornito dati di ocratossina A pari a circa 20 µg/kg, il doppio del limite valido per gli alimenti, ma va considerato che il loro uso per produrre estratti porterebbe a un drastico aumento di questo valore. Per tutte le altre micotossine la legge europea attualmente non raccomanda nè definisce limiti massimi in erboristeria e per le molte micotossine note e regolamentate su altre derrate alimentari (cerali, frutta secca, ecc) non vige un obbligo di controllo in campo erboristico. I controlli sono fatti a campione in dogana sul materiale importato e la loro attuazione è responsabilità di chi commercia, che giustamente si attiene alle disposizioni di legge. Tuttavia, solo nel 2013 la Farmacopea Europea ha definito limiti specifici per alcuni ingredienti, ad esempio fissando un massimo di 20 µg/kg per la radice di liquirizia e di 80 µg/kg per il suo estratto, ma non è ancora affatto chiaro se questi parametri sono da considerare universali o da definire in futuro droga per droga e, soprattutto alla luce di quanto evidenzato sopra, estratto per estratto. 

In campo erboristico c’è evidentemente una minore pressione dei controlli rispetto a quello alimentare, figlio di consumi meno abbondanti ma anche di una certa reticenza del settore nel far sapere ai consumatori il segreto di Pulcinella della presenza di possibili rischi, che sono invece trasversali e prescindono le segmentazioni di mercato. Attualmente EFSA e la Comunità Europea stanno lavorando per verificare l’effettiva soglia di rischio delle micotossine nelle droghe vegetali, monitorare il mercato europeo e decidere quali altre tossine vadano monitorate e in che prodotti, per cui è possibile che nei prossimi anni si assista ad un aumento delle sostanze normate e delle analisi richieste alle aziende. La risposta del mercato a questo aumento dei controlli e della pressione normativa è in genere un brontolio più o meno sommesso di lamentela per presunti danni d’immagine presso i consumatori. Eppure, sebbene limitato, il rischio di contaminazioni da micotossine esiste e non va trascurato, nè da chi legifera nè da chi controlla e men che meno, direi, da chi si guadagna da vivere operando nel settore. Anche la percentuale dei crimini gravi è bassa in proporzione alla popolazione totale, ma questo non rende affatto inutile cercare i colpevoli e prevenire loro future azioni, a tutela della comunità. Spesso invece l’argomento è polarizzato a difesa dello status quo commerciale e raramente trattato in maniera razionale, come se affermando l’esistenza di un pericolo o dicendo che i controlli sono troppo pochi si minasse un mercato più di quanto non avvenga diffondendo false indicazioni di sicurezza ed efficacia.

Il caso kava è ancora cold. E’ ormai abbastanza chiaro che la colpa degli eventi tossici associati ad alcuni ingredienti erboristici come il kava stia in parte in diagnosi allarmistiche ma anche in parte in lotti di materiale qualità scadente, mal conservati o mal trattati, contenenti al loro interno qualcosa di non prodotto dalla pianta, assai tossico e sfuggito ai controlli doganali e alle verifiche aziendali. Eventi tossicologici analoghi potranno purtroppo ripetersi in futuro sugli stessi o su altri ingredienti erboristici e se chi indagherà presterà maggiore attenzione alle micotossine e soprattutto agli indizi oggettivi raccolti sulla scena, forse si potranno riaprire i cold case precedenti. Se le indagini iniziali in merito fossero state più rapide e gli investigatori avessero avuto da subito un’idea chiara dei responsabili, si sarebbero potute mettere in atto rapide soluzioni e la pianta sarebbe potuta tornare in commercio prima, limitando i danni per le aziende coinvolte. Tra l’altro, nel caso delle tossicità epatiche come quelle descritte, una eventuale conferma del rischio derivato dalle micotossine presenterebbe agli operatori commerciali un problema prevenibile con una più attenta gestione delle materie prime. Con l’esclusione di chi lavora solo per profitto immediato senza curarsi delle responsabilità verso i consumatori, un’indagine ben fatta ed una serie di controlli più stringente avrebbe aiutato tutti, chi vende e chi compra, e anche implicando la perdita di una mai posseduta verginità tossicologica delle piante, avrebbe permesso di costruire business più stabili e consumi più certi nel tempo.

Teschke R, Qiu SX, & Lebot V (2011). Herbal hepatotoxicity by kava: update on pipermethystine, flavokavain B, and mould hepatotoxins as primarily assumed culprits. Digestive and liver disease., 43 (9), 676-81 PMID: 21377431

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Teschke R, Sarris J, & Lebot V (2013). Contaminant hepatotoxins as culprits for kava hepatotoxicity–fact or fiction? Phytotherapy research : PTR, 27 (3), 472-4 PMID: 22585547

Trucksess, M., & Scott, P. (2008). Mycotoxins in botanicals and dried fruits: A review Food Additives & Contaminants: Part A, 25 (2), 181-192 DOI: 10.1080/02652030701567459

Navarro, V., & Seeff, L. (2013). Liver Injury Induced by Herbal Complementary and Alternative Medicine Clinics in Liver Disease, 17 (4), 715-735 DOI: 10.1016/j.cld.2013.07.006

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