Dati etnomedici, bioprospezioni e drug discovery: a pesca di molecole

Per trovare nuove molecole con cui arrichire il nostro arsenale farmaceutico abbiamo  -a grandi linee- due strade: fare da soli sintentizzando ex novo di molecole “artificiali”, oppure ispirarci alla natura facendo indagini chiamate bioprospezioni. Questa seconda via di drug-discovery, che come scritto non è affatto in disuso, può essere condotta in modalità random (provo tutte le piante che trovo, a caso, su tutte le malattie che conosco) oppure seguendo un sentiero magari incerto ma almeno sommariamente tracciato. Ovvero, valuto solo le piante che le medicine popolari di ogni angolo del pianeta hanno selezionato nel corso del tempo e cerco in quei cataloghi le molecole che mi interessano. La scelta dell’approccio più vantaggioso non è ancora ben chiara, soprattutto perché intervengono fattori economici che rendono difficile definire il miglior rapporto costo-risultato e perché i saperi etnomedici non sono sempre affidabili. Su questo tema all’inizio di settembre è uscito un interessante articolo su PNAS, intitolato “Phylogenies reveal predictive power of traditional medicine in bioprospecting” ovvero, detto a pane e salame, “lo studio della parentela tra piante conferma che il ricorso al sapere etnomedico aumenta la probabilità di fare centro nelle bioprospezioni“.
I contenuti. Immaginando che sarebbe stato ripreso e commentato a più riprese, ho fatto quello che un ricercatore può (e deve) fare: mi sono preso il tempo necessario a digerirlo, ho annotato qualche divagazione nata nel frattempo ed ho provato ad inserire il tutto nel contesto di altre pubblicazioni simili. Già altri hanno spiegato a grandi linee il contenuto dell’articolo. In estrema sintesi e per il lettore refrattario ai link, gli autori hanno operato come segue: hanno preso le flore di 3 zone culturalmente, botanicamente e geograficamente distinte: Nepal, Nuova Zelanda e punta meridionale del Sudafrica. Le hanno incrociate con le informazioni etnobotaniche disponibili per quelle stesse aree, suddivise per patologie e per sistematica. Poi hanno incrociato quanto ottenuto con un albero filogenetico costruito ad hoc per le piante di ogni nazione, ovvero hanno analizzato il DNA di 20.000 piante e ricostruito la loro distanza reciproca su base genetico-evolutiva. Infine, hanno preso un elenco di piante presenti nelle tre flore per le quali esistono evidenze scientifiche di efficacia e lo hanno sovrapposto ai precedenti incroci. Se fosse un gioco di insiemistica potremmo dire che sono andati a vedere se le aree di sovrapposizione tra diversi insiemi erano buoni bacini di pesca per molecole farmacologicamente attive.
La logica. Pescare in un laghetto pieno di pesci rende più facile portare a casa la cena rispetto a buttare l’amo nell’oceano: la densità dei possibili risultati è nettamente maggiore. Pescare una molecola attiva nel mare magnum della flora del pianeta è peggio che pescare col galleggiante nell’Oceano Pacifico e difatti, ad esempio, attualmente abbiamo scandagliato a dovere solo il 20% della flora planetaria (e solo l’1% di quella tropicale, dove i dati etnomedici sono ancora “puri”). Sulla carta affidarsi al sapere tradizionale può permettere di restringere il bacino di pesca, ma questo sinora non ha fornito i risultati sperati: se (e sottolineo se) l’obiettivo è quello di trovare molecole attive, il bacino resta troppo ampio in quanto circa un quarto delle piante del pianeta è citata in almeno un repertorio etnobotanico con fini terapeutici. Inoltre, i cataloghi etnobotanici includono un gran numero di piante in realtà non attive o attive solo in combinazione con altre. Per capire se l’etnobotanica può essere di aiuto alla bioprospezione occorre dunque tenere in conto alcuni fattori. L’indipendenza della scoperta, ad esempio, è un buon indicatore. Se molte persone che non hanno contatti (né culturali né geografici) tra loro giungono la stessa soluzione per un problema analogo, significa che hanno ritenuto la soluzione valida. Da qui, la scelta delle tre aree geografiche distinte e culturalmente separate. Se poi questa soluzione è una pianta e se questa pianta cresce solo in una delle tre zone ma ha dei parenti stretti nelle altre, allora l’indicatore si rinforza ulteriormente. Da qui, la scelta di tre flore con poche specie in comune. Inoltre, se partendo dai parenti già scelti come soluzione potessimo risalire ai loro cugini di secondo e terzo grado, sarebbe ancora meglio in quanto potremmo prendere in considerazione anche piante che per la loro scarsa diffusione non sono finite nelle liste etnobotaniche. Ergo, se siamo in cerca di una soluzione ci conviene cercare all’interno di questi gruppi di “parenti” piuttosto che pescare a caso nella speranza di vincere la lotteria. Da qui però le cose si complicano, perché definire i gradi di parentela nelle piante è complicato. Soprattutto, è difficile definire la distanza reale tra specie e generi diversi. La botanica sistematica classica infatti ha definito gli “alberi genealogici” di relazione evolutiva tra le specie ma ci restituisce solo indicazioni binarie e non qualitative circa la reale distanza tra una specie e l’altra. O in parole molto semplici, mette specie e generi vicini alle stessa distanza tra loro, cosa che non corrisponde alla realtà naturale e non ci dice quali siano le reali reciproche differenze tra due specie vicine: due piante vicine per la sistematica possono essere molto distanti per l’evoluzione e viceversa. Per questo motivo gli autori dell’articolo hanno avuto bisogno di raccogliere, analizzare ed organizzare la “distanza genetica” tra ventimila specie botaniche: hanno ricostruito le relazioni parentali tra le specie e le hanno messe alla giusta, reale, distanza tra loro. E spesso, questa maggiore vicinanza implica una paragonabile quantità e diversità nella produzione di metaboliti secondari. In questo modo, se gli insiemi si sovrappongono, si avranno molte più probabilità di capire quale sia il gruppo di “parenti” da investigare per trovare potenziali farmaci.
I risultati. L’incrocio dei dati etnobotanici e filogenetico-evolutivi nelle tre zone ha permesso di individuare alcuni gruppi particolarmente interessanti, scoperti in modo indipendente dalle tre culture. Ad esempio, le piante medicinali scelte per trattare alcune specifiche patologie sono molto vicine tra loro nell’albero filogenetico, a prescindere dall’area geografica in cui sono state individuate e contengono molte più piante già oggetto di indagini farmacologiche rispetto ad altre porzioni di flora prese a caso. In pratica, pescare una pianta  in questi laghetti offre il 133% di probabilità in più di portare a casa molecole biologicamente attive rispetto a buttare l’amo a caso nell’oceano della flora.
Le interpretazioni. Leggendo i commenti ed anche certi lanci di stampa, alcuni non hanno ben capito né l’obiettivo né i risultati di questa ricerca. Ad esempio, gli autori non intendevano scoprire quali rimedi naturali fossero efficaci e quali no e non hanno prodotto evidenze circa i vantaggi terapeutici delle medicine tradizionali: hanno invece dimostrato che la probabilità di trovare nuove molecole da usare come farmaci è più elevata se cerchiamo all’intersezione tra sapere etnobotanico ed evoluzione. Ossia, indicano dove andare a fare bioprospezione senza sprecare troppi soldi, non suggeriscono che le medicine tradizionali siano migliori o peggiori di altre nel curare malattie. A costo di risultare antipatici va inoltre ricordato che la percezione della validità non implica necessariamente la sua oggettiva efficacia: l’etnomedicina usa l’uomo come strumento di misura della malattia e del benessere ed in alcuni casi l’uomo è uno strumento fallace, ingannato dalle sue stesse sensazioni. L’esistenza di scoperte indipendenti può non implicare automaticamente la loro efficacia ma, al contrario, può limitarsi a confermare che il criterio di percezione dell’efficacia è il medesimo.
Il contesto. Ovviamente questo lavoro non giunge dal nulla. Da anni molti ricercatori sono a caccia di filtri che permettano di selezionare gruppi ristretti di piante su cui concentrare tempo e risorse, al punto che l’etnobotanica non è più solo una disciplina romantica di catalogazione e descrizione svolta sul campo con interviste ed elenchi di piante e malattie associate, bensì un settore che fa ampio uso di dati quantitativi basati su modelli matematici e statistici. Studi di questo tipo, sebbene assai meno potenti nei numeri e nei mezzi, avevano già quantificato i vantaggi derivanti dall’incrocio di diverse farmacopee tradizionali, sottolineando come i risultati non siano sempre positivi in termini generali ma vadano considerati patologia per patologia. Ad esempio, incrociando il sapere etnomedico di popolazioni tra loro completamente separate come quelle del Mali e del Perù il vantaggio (leggResearchBlogging.orgasi: il laghetto in cui conviene pescare) emerge solo per il trattamento delle parassitosi. Altre indagini hanno dimostrato che la scelta delle piante appartenenti ad una farmacopea tradizionale non è casuale ma basata su criteri oggettivi, razionalmente legati alla presenza (inconsapevole in chi opera la scelta) di molecole bioattive. Gli stessi autori avevano già pubblicato alcune indagini simili ed avevano evidenziato la validità del loro modello in più piccola scala, andando ad individuare quali specie dell’intero genere Pterocarpus siano le migliori candidate ai fini di bioprospezione. La vera novità apportata in questo caso è rappresentata dalla distanza genetica come fattore discriminante su un’enorme scala, che permette di includere tra i pesci da pescare anche piante endemiche rare o perse per strada dai saperi tradizionali. L’obiettivo a medio-lungo termine è quello di costruire dei modelli predittivi, che permettano di individuare le zone più pescose di nuovi potenziali farmaci nel mare di una flora incognita, ricca di endemismi e di piante che non sono rientrate sotto la lente d’ingrandimento dell’etnobotanica.

Saslis-Lagoudakis CH, Savolainen V, Williamson EM, Forest F, Wagstaff SJ, Baral SR, Watson MF, Pendry CA, & Hawkins JA (2012). Phylogenies reveal predictive power of traditional medicine in bioprospecting. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America PMID: 22984175

10 thoughts on “Dati etnomedici, bioprospezioni e drug discovery: a pesca di molecole

  1. Complimenti, l’ho letto d’un fiato alla ricerca di punti di vista comuni sull’argomento e devo dire che ne ho trovati molti! Avevo scritto qualcosa l’anno scorso che però enfatizzava di più gli aspetti critici sulle analisi predittive, anche se ho lambito la questione dell’importanza esplorativa dei ricchi bacini di principi attivi che alcune piante ci offrono a gratis e spesso a nostra insaputa! Magari ti è sfuggito: http://wp.me/pVgju-ul

  2. Grazie per il post. Argomento affascinante, ma che, come giustamente hai fatto notare, non ammette facili semplificazioni. Negli anni le ambiguità rispetto al significato dei risultati sono sorte a vari livelli. In primis a livello degli strumenti più adatti a identificare la “vicinanza” filogenetica, e questo è il nucleo dell’approccio dei ricercatori di questa ultima analisi. E naturalmente problematico è anche il legame tra dato etnobotanico, efficacia percepita ed efficacia “oggettiva”. Altri problemi hanno anche a che vedere con differenti tipi di patologie da confrontare, dove in alcuni casi le ambiguità sono minori (certi disturbi gastrointestinali o delle affezioni infettive della pelle o del tratto respiratorio), mentre in altri la traduzione tra descrizione tradizionale e nosologia medica è molto più difficile ed offre sovrapposizioni più articolate. Mi viene da dire che esiste un ulteriore livello di difficoltà, particolarmente significativo quando si analizzino dati etnobotanici secondari (farmacopee, articoli e database di etnobotanica, ecc.), ma presente anche in studi primari: da chi proviene l’informazione relativa all’uso della pianta? Da informatori considerati esperti (curanderos, sciamani, ecc.) o da una selezione più ampia della popolazione? Da maschi adulti, da donne, o da bambini? Questo sapere è un sapere teorico (sono in grado di riconoscere la pianta) o pratico (uso la pianta di abitudine, so come prepararla, conservarla, miscelarla, ecc.)? Che poi si può tradurre nel quesito: le piante dichiarate più rilevanti sono quelle più usate, o le prime ad essere utilizzate? Lungi dallo scoraggiare la ricerca, credo che queste difficoltà siano una spinta per passare da una etnobotanica statica e descrittiva ad una etnobotanica dinamica e predittiva, magari per produrre risultati destinanti in prima istanza a quelle popolazioni da cui si originano le informazioni.

  3. Ci sono molte ramificazioni. Una cosa che alla fine ho tagliato dal post è che la validità delle rielaborazioni statistiche è sempre legata a tripla mandata alla qualità dei dati di partenza e se le fondamenta sono ballerine il risultato è ambiguo.

    C’è anche un altro punto critico, connesso alla tua ultima frase e che non sapevo bene dove mettere nel post. Avere un metodo predittivo allargato che permette di individuare piante affini a quelle presenti nelle farmacopee tradizionali permette di aggirare la CBD, usando piante per le quali non è previsto un riconoscimento alle popolazioni che hanno originato le prime informazioni.

  4. @ Gifh. Il tuo post l’ho visto solo ora, ma uno degli articoli che hai descritto lo conosco bene perché scritto da un collega con cui collaboro. Ci vediamo a Riva del Garda?

  5. Infatti, aggirare la CBD sarebbe un risultato paradossale! Sono ancora un po’ scettico che questa metodologia possa ridare energia al settore della bioprospezione non random, perché credo ci siano altri fattori in gioco, ma si tratta di vedere cosa succede.

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