Vino, piante, dieta, recettori e diabete

E’ apparso recentemente, su una prestigiosa rivista online di enologia (Wine Spectator), un articolo potenzialmente ambiguo circa la relazione tra vino rosso ed il rosiglitazone, uno dei farmaci di riferimento per il trattamento orale del diabete mellito di tipo 2. Questo almeno fino allo scorso settembre, quando le specialità farmaceutiche che contengono questo principio attivo sono state ritirate in Europa ed in Italia per un insufficiente rapporto rischio/beneficio. La notizia lanciata da Wine Spectator, nata da un lavoro scientifico pubblicato su Food and Function, è stata poi ripresa da altre parti anche in Italia con maggiore puntualità, ma comunque necessita di qualche precisazione per definire quali siano le aspettative lecite. Di primo acchito il messaggio passato nella vulgata offerta dalla rivista enologica era stato il seguente: “un bicchiere di vino rosso contiene una quantità di rosiglitazione superiore al dosaggio terapeutico consigliato“, poi corretto in un secondo tempo con un meno errato ma altrettanto enfatico ed ambiguo “la somministrazione di vino rosso potrebbe offrire un’alternativa agli attuali trattamenti farmacologici“. Le cose non stanno esattamente così ed il rosiglitazione resta una molecola completamente di sintesi mai rinvenuta tra i metaboliti secondari del regno vegetale o animale, nonostante la rinomata fantasia biosintetica di questi ultimi. Tuttavia, se inserite in un contesto più ampio, queste indicazioni possono sommarsi ad altre recenti e relative a vari alimenti vegetali, permettendo di formulare alcune ipotesi interessanti circa il diabete di tipo 2 e la sua prevenzione.
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I recettori PPAR-gamma e gli ipoglicemizzanti orali. Prima di tutto, una premessa. Il diabete mellito di tipo 2 è una patologia nella quale l’organismo manifesta resistenza all’insulina: questa viene effettivamente prodotta dal pancreas ma non è riconosciuta là dove dovrebbe, non potendo così svolgere la propria azione regolatoria. L’insulina c’è, ma non riesce a funzionare perchè le cellule dei tessuti periferici “non la vedono” e la glicemia va in tilt, in poche e semplicistiche parole. Uno dei sistemi in grado di ovviare a questo problema ha un nome ed un funzionamento complicato, oltre che una certa suscettibilità difficile da sintonizzare. Sotto l’acronimo PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptors) è racchiusa un’ampia famiglia di recettori nucleari deputati a regolare attaverso la trascrizione genica diverse funzioni interessanti per la salute ed un loro cattivo funzionamento è alla base del fenomeno descritto come sindrome metabolica. Il loro compito è quello di ordinare la traduzione delle informazioni contenute nel DNA delle cellule in azioni operative, passando dal testo all’azione pratica. La sottofamiglia alfa, ad esempio, aumenta la produzione di sistemi di detossificazione dell’organismo quando questo è esposto a sostanze nocive. La sottofamiglia gamma invece regola a livello periferico la formazione delle cellule adipose, la produzione di enzimi che elaborano i grassi ed influisce in modo consistente sul metabolismo dello zucchero ematico, risultando quindi coinvolta in una batteria di disfunzioni metaboliche assai attuali che spaziano dal diabete all’obesità. Se adeguatamente attivati da determinate sostanze, i PPAR-gamma innescano un meccanismo elaborato di cui ci interessa solo il risultato finale, ovvero l’aumento della sensibilità delle cellule all’insulina, che viene così riconosciuta e può fare il proprio dovere nel regolare la glicemia. Questo sistema non regola tuttavia solo la resistenza all’insulina ma anche l’adipogenesi, ovvero l’accumulo di grasso, e se le sostanze che li stimolano non sono selettive si riscontra un aumento di peso ed uno scadimento del rapporto tra grasso e peso corporeo. La classe farmaceutica dei tiazolindioni agisce proprio “lavorando” sui recettori PPAR-gamma ed il nostro rosiglitazione è uno dei più potenti e selettivi a riguardo, in quanto permette(va) ai pazienti di regolare la propria glicemia senza indurre al tempo stesso un aumento di peso. Ha mostrato purtroppo altri problemi come l’aumentato rischio di infarto che ne hanno causato il ritiro dal mercato, ma resta appetibile (forse ancora di più ora) la ricerca di sostanze capaci di compiere lo stesso lavoro o un lavoro simile, vista l’incidenza dell’obesità e del diabete di tipo 2 nelle popolazioni occidentali.

PPAR-gamma ed alimenti. Trovare un possibile legame tra gli alimenti ed il comportamento dei PPAR-gamma è una faccenda interessante, anche perchè è consolidato che un regime vegetariano o l’aderenza a diete ricche di vegetali, come la dieta mediterranea tradizionale, riduce il rischio dell’insorgenza del diabete di tipo 2. A corroborare queste indicazioni giungono poi i dati relativi ad alcune popolazioni che più rapidamente di altre hanno effettuato la transizione da una dieta ricca di vegetali spontanei ricchi di fibre e polifenoli ad un’alimentazione raffinata di stampo occidentale. Indiani d’America, polinesiani, nativi delle Hawaii sono difatti in vetta alle statistiche mondiali riguardanti  l’incidenza di sovrappeso, diabete e altre malattie metaboliche potenzialmente correlabili ai recettori PPAR-gamma, in quanto basate su una matrice anche genetica. Oltre ad altri benefici già noti a riguardo (ad es. il contributo delle fibre), potrebbero infatti essere presenti nei vegetali edibili altri fattori che contribuiscono al risultato complessivo e per scoprirlo da qualche anno si stanno scandagliando gli alimenti derivati da piante, al fine di verificare se ad esempio contengono molecole capaci di agire in modo selettivo sui recettori PPAR-gamma riducendo la resistenza all’insulina o limitando l’insorgenza dell’obesità. Tornando ab ovo, gli autori del nostro’articolo sul vino hanno saggiato 12 varietà dell’alcolica bevanda analizzandole chimicamente, valutandone l’azione nei confronti dei recettori PPAR-gamma e confrontandola con quella del rosiglitazone. L’acido ellagico (assorbito dal vino durante la stagionatura in botte, ma abbondante in molte altre piante) e molte catechine esterificate con acido gallico tra cui l’epigallocatechina gallato (la stessa del tè verde più volte citata qui) sono in grado di legarsi allo stesso recettore del rosiglitazone ed i vini rossi ne contengono maggiori quantità rispetto a quelli bianchi. La capacità di interagire con i recettori PPAR-gamma mostrata da queste molecole non è peraltro una novità. Nel 2009 è stato pubblicato uno studio analogo da parte degli stessi autori, relativo ad un’ampio ventaglio di piante alimentari ed i risultati avevano indicato per melograno (40% di acido ellagico, guarda caso), nelle mele, nel chiodo di garofano ed in alcuni flavonoidi diffusi negli alimenti (miricetina e quercetina) le migliori performance di interazione alimento-recettore. Questo studio è più raffinato dal punto di vista farmacologico e pur con certi limiti suggerisce che un’adeguata calibrazione di alimenti vegetali potrebbe permettere di ottenere una sintonia fine favorevole nell’azione dei recettori PPAR-gamma . Peraltro si somma ad altri, che hanno suggerito una medesima azione da parte di altri fattori nutrizionali abbondanti nelle diete sopracitate, come gli acidi grassi polinsaturi e vari isoflavoni della soia, o di specifici derivati vegetali come liquerizia ed il ginseng. Solo in rari casi, tuttavia, l’intensità in vitro era paragonabile a quella del rosiglitazone e solo per poche delle piante selezionate sono disponibili dati in vivo.

Aspetta un attimo. L’articolo sul vino contribuisce ad aprire una strada interessante ma non porta ad un traguardo definitivo; in un ipotetico Giro d’Italia rappresenterebbe il prologo di pochi chilometri che non consente di prevedere il vincitore finale. Innanzitutto, il lavoro si limita a fare esperimenti in provetta, mescolando sostanze e recettori per verificare se le prime si legano ai secondi. Effettivamente si legano, anche a concentrazioni molto basse e confrontabili con quelle del rosiglitazone ma questo non autorizza affatto, come fanno gli autori nell’abstract, ad affermare che “cento millilitri di vino rosso sono equivalenti a circa 1.8-18 mg di rosiglitazone” senza confondere gravemente il lettore.  Dire che due diverse sostanze attivano un recettore non garantisce automaticamente un identico risultato da parte dell’attivazione in una cellula in un tessuto reale, regolato da una molteplicità di sistemi interconnessi e tra loro dipendenti. Ad esempio nel caso dei PPAR-gamma il legame sostanza-recettore può produrre segnali diversi, uno (trans-repressione) porta alla riduzione della glicemia mentre l’altro (trans-attivazione) porta alla regolazione dell’adipogenesi. L’articolo sul vino non spiega quali dei due esiti si può ottenere con acido ellagico ed epicatechine gallate, per cui l’esito finale potrebbe non essere ipoglicemizzante. Siamo abituati, nella semplificazione necessaria a spiegare sistemi complessi come i recettori che modulano il nostro organismo, a descrivere queste strutture con metafore che richiamano l’interruttore: se è aperto abbiamo un effetto, se è chiuso ne abbiamo un altro. In realtà questa risposta binaria è rara e molto più spesso i sistemi recettoriali operano come amplificatori, in cui l’intensità del segnale può essere modulata, aumentata o diminuita ed in cui la qualità dell’audio può essere trasformata o distorta in funzione delle regolazioni indotte dal farmaco. Sapere che una sostanza “mette le mani” sul recettore non permette di sapere che musica uscirà.

Sia l’articolo sul vino che quello sulle piante commestibili hanno quindi un limite consistente, già anticipato. Forniscono un’indizio interessante ma non approfondiscono gli aspetti farmacologici legati alla reale disponibilità di queste molecole nel nostro organismo, deducendo di fatto un’equivalenza quisitamente teorica. Non si sa se la somministrazione di acido ellagico, ad esempio, potrà garantire un effetto ipoglicemizzante paragonabile a quello del rosiglitazone mentre si sa che, almeno nei modelli animali, molecole come l’EGCG possono effettivamente ridurre la resistenza delle cellule all’insulina e che diete in cui le fonti di epicatechine gallate sono particolarmente abbondanti limitano l’insorgenza del diabete mellito di tipo 2. Al tempo stesso, l’aumento costante di evidenze su piante alimentari e loro costituenti in grado di interagire con la classe dei PPAR non può essere trascurato, in quanto lascia trasparire una possibile sovrapposizione tra la loro moderata influenza ed i benefici di certe diete nel comntrollo del peso, della glicemia e delle dislipidemie (o gli squilibri metabolici indotti da altre).

Cosa dicono questi articoli:  alcuni polifenoli presenti negli alimenti di origine vegetale interagiscono, in vitro e talora in modo selettivo, con i recettori PPAR-gamma, una classe ampia e coinvolta sia nel meccanismo di resistenza all’insulina che nell’adipogenesi. Un loro consumo regolare ed abbondante potrebbe essere legato e contribuire in parte alla riduzione del rischio di insorgenza del diabete mellito di tipo 2 riscontrabile nei vegetariani e presso popolazioni con diete molto ricche in frutta, verdura, tè verde, prodotti a base di soia. Lo sviluppo di ipoglicemizzanti orali a partire da molecole come l’acido ellagico è ben lungi da venire: occorre verificare come si comportano nell’uomo.

Cosa non dicono questi articoli: le piante e gli alimenti non contengono rosiglitazone, ma sostanze in grado di produrre effetti talvolta analoghi per intensità in sistemi artificiali. Data la complessità del sistema PPAR e dei suoi effetti fisiologici occorre verificare quale sia il reale tipo di risposta di queste molecole. Il passaggio dall’azione in vitro a quella sull’uomo non è dimostrato e non è detto che queste sostanze vengano assorbite in quantità sufficiente da parte del nostro organismo nè che possano raggiungere il bersaglio senza essere prima state trasformate, causandone una disattivazione, dalla flora batterica intestinale o dai sistemi di detossificazione.  Non esistono reali evidenze che il consumo di vino possa aiutare a controllare la glicemia nelle persone affette da diabete mellito di tipo 2, anzi la concomitante presenza di alcool e zucchero nel vino rappresenta un limite al rapporto rischio/beneficio e non è consigliabile l’uso del vino per chi soffre di questa patologia.

Zoechling, A., Liebner, F., & Jungbauer, A. (2011). Red wine: A source of potent ligands for peroxisome proliferator-activated receptor γ Food & Function, 2 (1) DOI: 10.1039/C0FO00086H
Mueller, M., & Jungbauer, A. (2009).
Culinary plants, herbs and spices – A rich source of PPARγ ligands Food Chemistry, 117 (4), 660-667 DOI: 10.1016/j.foodchem.2009.04.063

Murphy, G. (2000). PPAR-γ agonists: therapeutic role in diabetes, inflammation and cancer Trends in Pharmacological Sciences, 21 (12), 469-474 DOI: 10.1016/S0165-6147(00)01559-5

Tonstad, S., Butler, T., Yan, R., & Fraser, G. (2009). Type of Vegetarian Diet, Body Weight, and Prevalence of Type 2 Diabetes Diabetes Care, 32 (5), 791-796 DOI: 10.2337/dc08-1886

Huang, T., Kota, B., Razmovski, V., & Roufogalis, B. (2005). Herbal or Natural Medicines as Modulators of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors and Related Nuclear Receptors for Therapy of Metabolic Syndrome Basic Clinical Pharmacology Toxicology, 96 (1), 3-14 DOI: 10.1111/j.1742-7843.2005.pto960102.x

4 thoughts on “Vino, piante, dieta, recettori e diabete

  1. Complimenti, bel post! Fai bene a sottolineare la differenza che c’è tra un esperimento in vitro e l’effettiva attvità di una molecola all’interno di un organismo. Il corpo umano è un sistema estremamente complesso con tantissime variabili in gioco! So ad esempio che il gene del PPARgamma ha un polimorfismo (rs1801282), in cui una sostituzione aminoacidica rende meno suscettibili al diabete di tipo II. Quindi l’effetto di una sostanza dell’organismo può cambiare addirittura da persona a persona! Non bisogna mai banalizzare.

  2. Esatto. E non solo, nel caso di composti polifenolici assunti con la dieta -come quelli di cui si parla negli articoli citati- c’è da fare i conti con le possibili biotrasformazioni condotte dalla flora batterica del colon, che può modificare queste molecole in modo sensibile, disattivandole o rendendole in alcuni casi più attive. Il caso degli isoflavoni e dell’equolo nei fitoestrogeni è il più noto, ma anche le catechine possono avere un fato simile. Il problema in questi casi è che può esistere una forte variabilità individuale o di popolazione nella composizione e nel comportamento della flora batterica intestinale e questo può sparigliare ulteriormente le carte quando si cerca di capire qualcosa. Esistono diversi studi interessanti a riguardo, prima o poi ne parlerò.

  3. mondinvisibili ha detto:

    Molto interessante, avevo gia letto qualcosa illo tempore…..

    Vorrei sottolineare, l’ ultimo passo:

    “anzi la concomitante presenza di alcool e zucchero nel vino rappresenta un limite al rapporto rischio/beneficio e non è consigliabile l’uso del vino per chi soffre di questa patologia.”

    Il diabetico infatti è in una condizione di continua ipossia tissutale, questo perchè l’ eccesso di zucchero porta ad consumo abnorme di ossigeno, infatti una delle prime (forse) alterazioni visibili del diabetico oltre alla poliuria è un rossore sugli zigomi e/o sulla fronte, dovuto alla vosodilatazione a sua volta dovuta alla carenza di ossigeno; a questo punto ingerire del vino (alcool e zucchero) peggiorerebbe la situazione, infatti l’ alcool andrebbe a deragliare ulteriormente il metabolismo glucidico, spostandolo su quello dei grassi e rendendo necessario ancora più ossigeno, da qui una maggiore quantità di zucchero libero, e maggiori danni per formazione dei composti di Amadori, etc etc…
    insomma si entrerebbe in un circolo vizioso…

    Saluti
    MI

  4. Già. Purtroppo la crescente esigenza di noi ricercatori a “far vedere” le proprie attività offre il fianco al rischio di una cattiva informazione, più attenta a far risuonare le aspettative dell’uditorio che a spiegare come stanno le cose.

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