Le relazioni pericolose

A proposito di coincidenze. Pochi minuti dopo aver letto dell’iniziativa dell’Istituto Nazionale Tumori di Milano sulle interazioni tra chemioterapici e prodotti erboristici (tutti i particolari da Marco Valussi), capito su questo articolo appena uscito su Blood. Dato che i polifenoli del tè verde ed altri prodotti ottenuti da Camellia sinensis non rientrano tra le piante trattate nelle giornate milanesi, un approfondimento extra può essere interessante.

Il Velcade (Bortezomid) è un chemioterapico borico usato nel trattamento di linfomi e mielomi, patologie neoplasiche specifiche del midollo osseo che colpiscono tendenzialmente la popolazione anziana. Agisce inibendo alcune proteasi presenti nel reticolo endoplasmatico ospitati in strutture dette proteasomi, bloccando così la proliferazione delle cellule tumorali, nelle quali si attiva un processo di morte programmata detto apoptosi. In letteratura esistono anche varie indicazioni relative ad una possibile analoga azione da parte di un derivato naturale, l’epigallocatechina gallato (EGCG), un polifenolo assai abbondante nel tè verde. Questo polifenolo ha dimostrato una certa efficacia nell’indurre l’apoptosi nelle cellule tumorali quantomeno in sistemi modello (con pdf free), sia nella sua forma originaria che a seguito di debite modificazioni strutturali. Questa azione sarebbe garantita attraverso diversi meccanismi anche a dosi ecgcfisiologicamente raggiungibili in vivo e nel caso dell’interazione con le proteasi secondo un meccanismo leggermente differente rispetto a quello del Velcade. La scarsa stabilità dell’ EGCG in soluzione può tuttavia indebolire la sua reale efficacia nell’uomo ed i dosaggi efficaci sono molto differenti tra le due sostanze (il derivato borico è molto più potente). L’immagine qui a lato è tratta da questa review e schematizza i punti in cui diversi composti vegetali intervengono favorendo la cascata suicida dell’apoptosi.

Queste evidenze hanno determinato in alcuni casi un utilizzo combinato, spesso non mediato dal medico curante ma estemporaneo ed attuato attraverso un meccanismo di autocura, di integratori alimentari a base di tè verde da parte di pazienti in terapia col Velcade, con l’obiettivo di ottenere una sinergia positiva tra i due principi attivi sia in termini di efficacia che di riduzione degli effetti collaterali del farmaco. Una somministrazione di dosaggi inferiori del prodotto farmaceutico integrata con polifenoli del tè verde avrebbe garantito, secondo i sostenitori della teoria, una limitazione degli effetti sgradevoli del primo ed una analoga efficacia terapeutica.

Purtroppo lo studio apparso su Blood, realizzato per verificare l’ipotesi attesa di una sinergia positiva, ha posto i ricercatori di fronte ad uno scenario totalmente diverso: l’EGCG interagisce con il Velcade ma in senso completamente negativo, bloccandone in toto l’azione apoptosica e rendendo nulla la sua somministrazione, proteggendo, di fatto, la vita delle cellule tumorali. In altre parole, esercitando una citoprotezione in luogo di una citotossicità. Uno più uno non farebbe due, in questo caso, ma zero ed al posto di un’azione amplificata si riscontra un perfetto caso di antagonismo, sia in vitro che su modelli animali. L’inibizione del Velcade avrebbe inoltre un ulteriore, e subdolo, effetto sull’atteggiamento del paziente: essa difatti arresta anche la cascata di eventi che porta al manifestarsi degli effetti collaterali, con il risultato di indurre ad un maggior consumo di integratore erboristico per “stare meglio”.

L’inibizione del farmaco e di altri suoi omologhi basati sulla presenza di un atomo di boro (MG-262, PS-IX) avverebbe a dosi di EGCG facilmente raggiungibili attraverso l’alimentazione ed anche utilizzando altri polifenoli catechinici del tè verde in forma isolata o come fitocomplessi o addirittura in tisana. Altri farmaci pro-apoptosici privi di boro (MG-162, PS-I, Nelfinavir) sono invece risultati ugualmente attivi al 100% anche in presenza di EGCG e sebbene nessuna sinergia sia stata notata non si hanno controindicazioni, il che permetterebbe il consumo di tè e l’assunzione di integratori per scopi diversi.

altriSebbene i prodotti erboristici e gli integratori alimentari di origine vegetale siano percepiti dal consumatore-paziente come prodotti sicuri e non nocivi, il loro utilizzo estemporaneo e non guidato da personale competente ed aggiornato può essere palesemente pericoloso da parte di alcune tipologie di pazienti oncologici. Questo sia nel caso in cui l’assunzione sia legata direttamente alla terapia seguita sia qualora il paziente-consumatore decida di assumere integratori a base di catechine per la loro comprovata azione antiossidante, ad esempio. Per evitare ambiguità è infatti bene ricordare che questi dati non mettono in dubbio l’efficacia dell’EGCG per altre applicazioni nè inficiano il suo quadro tossicologico.

Questo antagonismo, inoltre, non rappresenta una pietra tombale sull’esistenza di sinergismi positivi. Ad esempio proprio su un possibile vantaggio nella somministrazione combinata in vivo di EGCG ed un altro farmaco inibitore delle tirosin-chinasi si è discusso di recente in questo articolo open access ed esistono evidenze interessanti anche tra EGCG ed Huperzina per il trattamento dell’Alzheimer. Tuttavia la sussistenza di queste interazioni deve essere valutata caso per caso da parte di personale ricercatore prima e medico qualificato poi, possibilmente sulla scorta di indagini sperimentali solide.

L’epigallocatechina gallato non è presente solo nel tè verde ma anche, in quantità inferiori, nel tè nero, nel cacao e nei vini  mentre non sono disponibili dati circa la possibile azione di altri derivati strutturalmente simili alle catechine, come i flavonoidi e le proantocianidine.

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Green tea polyphenols block the anticancer effects of bortezomib and other boronic acid-based proteasome inhibitors
Encouse B. Golden, Philip Y. Lam, Adel Kardosh, Kevin J. Gaffney, Enrique Cadenas, Stan G. Louie, Nicos A. Petasis, Thomas C. Chen, and Axel H. Schontha
Blood, in press.

The anticancer potency of green tea and its individual components is being intensely investigated, and some cancer patients already self-medicate with this ‘miracle herb’ in hopes of augmenting the anticancer outcome of their chemotherapy. Bortezomib (Velcade®) is a proteasome inhibitor in clinical use for multiple myeloma. Here, we investigated whether the combination of these compounds would yield increased antitumor efficacy in multiple myeloma and glioblastoma cell lines in vitro and in vivo. Unexpectedly, we discovered that various green tea constituents, in particular (-)-epigallocatechin gallate (EGCG) and other polyphenols with 1,2-benzenediol moieties, effectively prevented tumor cell death induced by bortezomib in vitro and in vivo. This pronounced antagonistic function of EGCG was only evident with boronic acid-based proteasome inhibitors (bortezomib, MG-262, PS-IX), but not with several non-boronic acid proteasome inhibitors (MG-132, PS-I, nelfinavir). EGCG directly reacted with bortezomib and blocked its proteasome inhibitory function; as a consequence, bortezomib could not trigger endoplasmic reticulum stress or caspase-7 activation, and did not induce tumor cell death. Taken together, our results indicate that green tea polyphenols may have the potential to negate the therapeutic efficacy of bortezomib and suggest that consumption of green tea products may be contraindicated during cancer therapy with bortezomib.

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