Reverse Engineering 1.0

La prima retroingegneria erboristica riguarda un prodotto che non mi risulta essere più presente sul mercato. Veniva descritto come un integratore da assumere per il controllo del colesterolo e delle iperlipidemie in generale, in ossequio ad una linea di tendenza tuttora florida che individua nelle dismetabolie e nella cosiddetta “Sindrome Metabolica” un buon target per integratori alimentari salutistici (situazione borderline, squilibrio fisiologico e non patologico, minor propensione ad intraprendere trattamenti farmacologici). Questi i dati forniti a suo tempo dal produttore al consumatore (i links sono miei):

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Integratore alimentare a base di piante e derivati
Gugul (Commiphora mukul) resina (49%) – (Scholar) – (Medline RSS Feed)
Rododendro del Caucaso (Rhododendron caucasicum) foglie (24%) – (Scholar) – (Medline RSS Feed)
Elicriso (Helichrysum italicum) fiori (percentuale non indicata) – (Scholar) – (Medline RSS Feed)
Cipresso (Cupressus sempervirens) galbuli (percentuale non indicata) – (Scholar) – (Medline RSS Feed)
Gamma-Orizanolo (2,5%) – (Scholar) – (Medline RSS Feed)
Zinco solfato, magnesio stearato (percentuale non indicata)

Avvertenze:
Tenere fuori dalla portata di bambini al di sotto dei 3 anni
Gli integratori alimentari non vanno intesi come sostituto di una dieta variata
Non eccedere la dose raccomandata, pari a 2 capsule al giorno per una eventuale esigenza di integrazione

Tenore di ingredienti per dose giornaliera:
Gugul 400 mg
Rododendro 200 mg
Elicriso 90 mg
Cipresso 90 mg
Gamma-Orizanolo 20 mg
Zinco 7,5 mg

Altre informazioni: il prodotto è in compresse.
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Disclaimer: un’analisi critica completa dovrebbe partire da una serie di schede informative complete sui singoli ingredienti, cosa che potrerebbe via molto spazio. Chi volesse approfondire può usare i links di ogni ingrediente come punto di partenza o l’indicazione (Medline RSS Feed) e (Scholar) per raggiungere una ricerca bibliografica mirata. Nel post ci si limita agli aspetti base sulle droghe vegetali presenti nel prodotto: livello di conoscenza in termini di attività ed efficacia (evidence-based, su animali, in vitro o altro in funzione di quel che si conosce), motivo della loro presenza, peculiarità eventuali.

Considerazioni generali. Come detto, il prodotto si propone in primis di diminuire il livello di colesterolo e trigliceridi ematici in persone sane, affette da un leggero eccesso. L’azione dichiarata rientra dunque nell’ambito fisiologico e non di un intervento terapeutico vero e proprio (ipercolesterolemia conclamata in forma patologica, ad es.). Questa dichiarazione ed i dosaggi ridotti evitano al produttore il rischio che il prodotto venga considerato come farmaco e non come integratore alimentare, elementi che ne causerebbero un completo riposizionamento sul mercato ed imporrebbero un percorso di validazione e ricerca ben più lungo e costoso. Come vedremo nella valutazione degli ingredienti questo è anche onesto nel non promettere traguardi di efficacia che il prodotto non potrebbe mai raggiungere.

Il nostro prodotto mescola piante ben note e provenienti dalla tradizione ayurvedica (Gugul) e piante tipicamente mediterraneo-europee (Elicriso, Cipresso) con un ingrediente esotico e scarsamente conosciuto (Rhododendron caucasicum) ed un principio attivo isolato di origine agroalimentare (gamma-Orizanolo). Nessun fitocomplesso è titolato nè viene specificato l’eventuale principio attivo caratterizzante, nè in etichetta nè in foglio illustrativo. Sebbene si possano fare considerazioni differenti (come ben detto nei commenti a questo post), questa assenza rende difficile stabilire una correlazione dose-effetto e non trasmette al consumatore la sensazione di un controllo completo della filiera produttiva da parte del produttore.

Di alcuni ingredienti ma non di tutti è specificata la percentuale, mentre di tutti si riporta la quantità assunta con la dose giornaliera. Dal punto di vista della chiarezza questa operazione può confondere: ad essere rigorosi una indicazione % di ogni ingrediente e non solo di alcuni sarebbe stata più completa. La quantità assunta per dose giornaliera è comunque importante, non tanto (o non solo) per definire la qualità del prodotto, ma per consentire al fitoterapeuta (o all’erborista in seconda battuta) di effettuare considerazioni in caso di reazioni avverse, di prevedere se il dosaggio di un particolare ingrediente è eccessivo in funzione del paziente, eccetera. Ovviamente, questo dato quantitativo è importante perchè permette di confrontare il dosaggio delle singole droghe con le indicazioni bibliografiche presenti, ad esempio confrontare il dosaggio previsto nel prodotto con quello che si è dimostrato efficace (se disponibile) in eventuali trials clinici o sperimentazioni di altro tipo. Se fosse stato dato un titolo alle droghe, queste considerazioni avrebbero potuto essere più precise.

Mancano indicazioni relativamente al lotto di produzione, elemento che limita la possibilità di un feedback adeguato tra erborista (o consumatore) ed azienda produttrice. Il prodotto manca di certificazione biologica (peraltro scelta lecita e libera del produttore e non legata all’efficacia del prodotto). Non sono fornite indicazioni sul comportamento da tenere in caso di reazioni avverse nè sono specificate possibili ipersensibilità da parte di soggetti sensibili. Quest’ultimo fattore, specie alla luce delle reazioni allergiche possibili per via del Gugul, è una lacuna importante.

Singoli ingredienti.
Guggul. Primo e più abbondante ingrediente è la resina di Guggul, ottenuta da Commiphora mukul, una pianta simile alla Mirra originaria delle zone tra India e Pakistan. Tale componente rappresenta il traino principale per l’efficacia del prodotto. Il livello di conoscenza a riguardo è elevato ed oltre a sperimentazioni su animali sono reperibili una ventina di trials clinici, che per un estratto vegetale è numero sicuramente superiore alla media. Le indicazioni sulla sua attività nei confronti delle iperlipidemie sono numerose ed abbastanza positive, ma vanno lette con attenzione perchè esistono distinguo e particolarità specifiche che limitano la generalizzazione del dato. Buon riferimento per avere una panoramica esaustiva sul Guggul è una review del 2005 (scarica qui il pdf).

Dalla review si evincono alcune informazioni utili al nostro scopo. Un trattamento con gugulipid permette di ottenere riduzioni del colesterolo ematico comprese tra il 10 ed il 25%, a seconda della dose (500-2000mg) e soprattutto della sensibilità dei soggetti e del livello di colesterolo. Che queste riduzioni siano evidenti ma non enormi in termini quantitativi va sempre tenuto a mente: pur con il loro pregresso di sostanze farmaceutiche potenzialmente pericolose, le statine consentono di ottenere risultati più marcati, mediamente attestantisi sul 40%. Si è tuttavia riscontrato un diverso grado di efficacia al variare delle popolazioni ed un rischio non trascurabile di reazioni allergiche. Se difatti in pazienti indiani si sono ottenuti i risultati sopra descritti, un’efficacia assai minore si è riscontrata a seguito della somministrazione della droga a pazienti occidentali. Differenze di dieta e genetiche potrebbero essere alla base di queste oscillazioni. Frequenti invece le segnalazioni di ipersensibilità cutanea (rash), irrequietezza, ansia, diarrea, soprattutto nei casi in cui è stata impiegata la droga grezza o a dosaggi molto superiori a 500 mg/die.

Come molti altri prodotti di secrezione, la resina di Guggul contiene una complessa combinazione di minerali, steroidi, terpeni, diterpenoidi, esteri e carboidrati. Essa presenta una frazione resinosa idrosolubile, detta gugulinolide, costituita da polisaccaridi, una frazione oleosa ed una resinosa contenente in particolare lignani, carburi poliossidrilati (guggultetroli), isomeri del pregnano e steroidi. La frazione che combina la maggiore efficacia ipocolesterolemizzante e la minore insorgenza di effetti collaterali è invece quella ricca in composti steroidei classificati come guggulsteroni ed esiste un preparato commerciale purificato detto guggulipid, usato in molti trial. Il processo di frazionamento e purificazione cui la droga viene sottoposta è dunque importante ed è importante che sia specificato in etichetta quale è il vero ingrediente. Le diverse frazioni ottenibili, infatti, non hanno tutte la medesima attivita. Esse possono, al contrario, dare effetti opposti o discordanti, rendendo indispensabile una corretta etichettatura con quantificazione chiara e precisa dei principi attivi presenti e della filiera produttiva seguita dal prodotto. Nel dettaglio, la frazione chetonica (guggulipid) è la più efficace nell’azione ipocolesterolemizznte, mentre quella steroidica in generale esplica una maggiore azione antinfiammatoria. In termini meccanicistici i guggulsteroni sarebbero in grado di bloccare l’attività del recettore FXR (farnesoid X receptor), elemento chiave nel metabolismo del colesterolo, che contribuisce a regolare i livelli di colesterolo agendo sugli acidi biliari, sebbene come spesso accade non esiste un meccanismo d’azione totalmente riconosciuto.

Riassumendo: esistono evidenze di efficacia specifica per questo ingrediente in un ambito fisiologico e non patologico, ma risultano condizionate da una forte variabilità soggettiva o su base etnica. Nel prodotto non si specifica se viene impiegata la frazione purificata (più efficace e sicura) o quella grezza (meno efficace e maggiormente propensa a dare reazioni avverse). Il dosaggio previsto nel prodotto (400 mg) è inferiore al minimo potenzialmente efficace nell’uomo (500 mg).

Rhododendron caucasicum. Di questa specie armena di Rododendro si conosce molto poco, in termini fitochimici e farmaco-terapici. Le indicazioni bibliografiche sono poche, datate e di difficile accesso in quanto prodotte nell’ex-Unione Sovietica negli anni ’70 e soprattutto legate al lavoro di un unico gruppo di ricerca. Recentemente sono state condensate in una monografia citata ovunque si parli di R. caucasicum. Non esistono studi internazionali indipendenti. Buona parte della notorietà di questa pianta è legata alla correlazione -fatta su base puramente empirica- tra l’elevata longevità delle popolazioni caucasiche e l’uso tradizionale di un infuso a base di foglie di R. caucasicum. Molte le tracce in rete di questo fatto, un esempio specifico è questo. Non potendo consultare articoli scritti in russo e di quasi impossibile reperibilità e non avendo a mano la monografia citata, per una sintesi dei trials clinici condotti si può fare riferimento a questo indirizzo, sperando ovviamente che la traduzione sia stata fedele e non di parte (si tratta di un sito commerciale).

Dal punto di vista fitochimico le foglie di R. caucasicum sono ricche in polifenoli (dati non verificabili parlano di un 40%) come flavonoidi, derivati caffeici, antocianine fenilpropanoidi e sembrano per questo possedere una forte azione antiossidante. Si è osservata tuttavia una forte variabilità stagionale: i fenoli semplici ed i monomeri sono più abbondanti in primavera e scarsi in estate-autunno, quando aumenta la presenza di catechine polimerizzate, secondo uno schema frequente nelle piante perenni. Il tempo di raccolta può quindi influenzare la composizione chimica della droga e quindi anche l’intensità della sua azione: la presenza di un titolo ad esempio in proantocianidine oligomeriche o in fenilpropanoidi avrebbe permesso di confrontare la droga presente nel prodotto con quella usata nei test clinici. Gli studi clinici condotti negli anni ’60-’70 in URSS hanno previsto spesso la somministrazione combinata di R. caucasicum e Rhodiola rosea, un ingrediente assente in questa formulazione ed hanno descritto una riduzione della colesterolemia durante la primavera (quando le catechine sono minoritarie) tramite un ipotetico meccanismo di inibizione delle lipasi a livello intestinale, con conseguente riduzione del riassorbimento intestinale del colesterolo di origine biliare e dietetica.

Riassumendo: esistono alcune indicazioni cliniche, ma il corpus delle informazioni disponibili è molto limitato e ben lungi da suggerirne un uso in terapia. La concentrazione delle ricerche su un unico autore è segno di una scarsa pluralità negli studi e può giocare a sfavore dei risultati ottenuti, dato che mancano ripetizioni indipendenti. Nel prodotto non sono fornite importanti informazioni sulla composizione della droga e pochi dati sono disponibili sulla sua sicurezza d’uso. Buona parte del razionale d’impiego di questo ingrediente è nell’elemento esotico e di novità che esso attribuisce alla formulazione. Mancando indicazioni chiare sui dosaggi impiegati nei test effettuati sull’uomo è difficile ragionare sul dosaggio proposto nel prodotto.

Elichrysum italicum. Dei fiori di Elicriso si hanno diverse indicazioni circa composizione chimica ed impiego come antinfiammatorio, sia a livello etnobotanico che farmacologico. Facendo riferimento alla sua presenza in questa formulazione, l’unico elemento di possibile correlazione sono alcuni studi molto recenti che descrivono in vitro una possibile protezione nei confronti dell’ossidazione del colesterolo e della perossidazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL, le lipoproteine che trasportano il cosiddetto “colesterolo cattivo“). Mancano indicazioni di sorta a livello animale e soprattutto umano (dosaggi, efficacia reale, ecc.) e soprattutto tale ipotetico impiego non è legato alla riduzione del colesterolo e dei trigliceridi ematici.

Riassumendo: le motivazioni della presenza e del senso di questo ingrediente nel prodotto analizzato sono estremamente deboli. Non sono possibili considerazioni sui dosaggi.

Cupressus sempervirens. La droga utilizzata è correttamente indicata come Cipresso galbuli, permettendo di focalizzare l’attenzione su questa e non su altre parti vegetali di possibile impiego come le foglie. Sulla sua efficacia nel trattamento delle iperlipidemie si ha qualche informazione in più rispetto all’Elicriso, ma lo scenario è comunque lacunoso ed in gran parte basato su indicazioni popolari ed etnomediche. Il miglior riferimento in termini di evidenza sperimentale è uno studio su animali, che ha mostrato una lieve riduzione del colesterolo ematico ma non dei trigliceridi.

Riassumendo: l’inserimento di questa droga nella formulazione ha una base debole ma forse non del tutto assente sebbene manchi qualunque riferimento diretto al suo uso nell’uomo. Non sono possibili considerazioni sui dosaggi.

Gamma-Orizanolo. La miscela di esteri tra acido ferulico ed alcoli triterpenici estratta principalmente dall’olio di riso ha una abbondante bibliografia alle spalle per quanto riguarda l’abbassamento di alcuni parametri ematici come colesteroloe trigliceridi. Anche sulla scorta della spinta delle industrie alimentari (le informazioni disponibili sono in genere direttamente proporzionali al valore di mercato di un prodotto ed agli investimenti nel settore) molti studi sono stati fatti su questa frazione fitosterolica, in vitro, invivo, su animali ed anche sull’uomo. Per evitare dispersioni, un sunto dello stato dell’arte può essere estratto da un articolo dedicato all’olio di crusca di riso ed ai suoi componenti (scarica il pdf), mentre un esempio di clinical trial recente è questo. Sebbene la riduzione del colesterolo totale sia stata riscontrara in più studi indipendenti e sia estesa anche a diete ricche o supplementate di Rice Bran Oil (scarica il pdf), le riduzioni del colesterolo ematico nell’uomo sono comunque limitate e raramente hanno superato il 10% per dosaggi oscillanti tra i 300 ed i 800 mg/die di gamma-orizanolo.

Riassumendo: La presenza del gamma orizanolo è sensata rispetto al claim del prodotto. Tuttavia, la quantità presente (20 mg/die) è irrisoria rispetto ai dosaggi noti per esplicare un’efficacia sensibile.

Riflessioni conclusive. Chi ha effettuato la formulazione ha optato per minimizzare i rischi: i bassi dosaggi degli ingredienti riducono di molto la possibilità di reazioni avverse (negative per il consumatore, ma anche per l’immagine dell’azienda). La scelta è stata quella di puntare su una possibile azione sinergica dei diversi ingredienti, fattore che tuttavia non è dimostrabile se non valutando direttamente l’efficacia del formulato e non deducibile dalla somma delle singole proprietà ipocolesterolemizzanti. Per contro la scelta di alcuni ingredienti, le limitate quantità di quelli efficaci ed in generale la loro reale potenza rendono prevedibilmente bassa l’azione del prodotto, che sarà non proponibile per un contesto medico-patologico e forse adeguata (come del resto dichiarato) a situazioni di assai lieve squilibrio borderline. Da considerare, tuttavia, che riduzioni di pochi punti percentuali del colesterolo e dei trigliceridi ematici si possono ottenere per via fisiologica ottimizzando la propria dieta più che assumendo un integratore. O utilizzando prodotti meno elaborati in cui ad esempio di impiegano meno ingredienti ma tutti di conclamata efficacia ed in concentrazioni più simili a quelle farmacologicamente attive nell’uomo.

 

 

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